案例：连续流微反应工艺合成Tazobactam 《OPRD》已发表

他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。传统工业化路线需要使用叠氮钠、高锰酸钾、醋酸乙烯酯等易燃易爆化学品，由于存在较高的安全风险，国内多家他唑巴坦原料及相关中间体生产厂商相继发生安全事故，传统的合成工艺与国家对化工产业在绿色化学、安全生产等方面要求相差甚远。图1显示了他唑巴坦的初始合成路线。

图1 :他唑巴坦的初始合成路线

《OPRD》发表了沈阳药科大学孙铁民教授的研究成果，介绍了连续流法和批量法相结合 的合成他唑巴坦的方法。 前三步及过氧乙 酸的制备在微反应器中连续进行，提高了工艺的安全性和效率。 在微反应器中还有最后一步的脱保护反应，可以提高产率，减少杂质的 形成。

在优化的工艺条件下，目标产物的总收率达到37.09%(批处理30.93%)。 连续流法不仅大大缩短了反应时间，而且显著提高了工艺安全性，提高了收率 ， 包 括产率、纯度、安全性、经济性、环保性等问题都得到了最大限度的优化，放大生产可以稳定进行。

并且，大多数文献研究都采用过氧乙酸和二苯甲酮肼进行酯化反应，但会产生过氧化产物，需要更高浓度的过3氧乙酸(40%)才能提高收率，这对工业生产构成了极大的安全隐患。因此，该方案采用二苯基甲醇进行酯化反应，过氧化氢进行氧化反应，提高了收率，提高了生产安全性。

图2：连续流合成法四步反应图解

沈阳药科大学药物化学专业教授、博士研究生导师孙铁民团队通过连续流合成工艺 得到了比批量实验产率和纯度更高的中间体 5（图2）。连续流技术的应用 效率更高， 适用于工业放大生产。

图3为 他唑巴坦的连续流合成路线，图4显示了初始合成路线和改进合成路线的工艺质量强度(PMI)分解的比较。与初始合成路线相比，连续流法的应用更安全、更高效；总体收益率提高了36%，PMI降低了7%。

图3：他唑巴坦的连续流合成路线

图4：初始合成路线和改进合成路线的PMI分解比较

由于整个路线中只有四个步骤被转换为连续流，因此连续流的优势无法在PMI和总产量中得到充分体现。因此，比较了前三步的连续流法和批量法的生产率和时空成品率(STY)(图5)。由于这些改进，在制造规模下，整个路线的生产率和STY分别提高了20%和80%。

图5：批量实验连续流实验属性产率(%)74.6% 83.8%

以上为孙铁民教授将他唑巴坦的传统合成路线与流动化学合成路线进行的对比总结，并从反应条件、产品收率、生产安全性、绿色化学等角度详尽分析，最终确定了更安全、更环保、更可靠的流动化学合成路线，提高了操作安全性和效率，减少了后侧反应。总收率为37.09%，纯度为99.85%。解决了合成他唑巴坦高危险和高污染的问题。（文末视频号为孙铁民教授的讲解）

流动化学微反应工艺已经在药物合成领域取得成功应用，在其他精细化工领域的应用也成为关注的焦点，微反应器的独特点就在于，可以提高混合效果，提供精确的温度控制，并大大缩短工艺筛选和工艺放大的周期。

与传统的间歇式方法相比，微反应器不仅可以提高反应性能，还可以提高安全性。由于微通道的孔径极细，传热效率高，可以安全地进行间歇实验中的一些危险反应，如硝化反应、氟化反应、叠氮化物反应、氧化还原反应等。

欧世盛科技的流动化微反应解决方案，基于将微化工底层技术与合成工艺的结合，构建流动化微反应的工业级解决方案。通过多样化的流动化学产品线不断满足更多的反应需求。

欧世盛方案从流动化学的“心脏”——稳定无脉动的高压输液泵开始，到“插拔式”微反应器的微反应合成平台、g级kg级及放大的微反应连续加氢平台、微反应连续流臭氧平台、连续气液&液液分离设备、反应动力学设备、全自动气液性质测定仪，1-16通道全自动催化剂评价装置以及公司最新的自动配液及连续微反应多通道（间歇）合成工作站平台等设备。

集合在线检测、传感器及应用型平台方案，帮助越来越多科研机构、精细化工企业解决研发生产过程中的瓶颈问题，使越来越多的危险反应工艺向着绿色、安全、高效和可持续化方向发展。

孙铁民教授讲解视频：

参考文献

Application of Continuous Flow in Tazobactam Synthesis

Shuhao Zhou, Yunting Xin, Jiasheng Wang, Chengjun Wu, and Tiemin Sun

Organic Process Research & Development 2021 25 (7), 1648-1657 DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00127

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