重磅！复旦大学附属肿瘤医院/复旦大学邵志敏/江一舟团队发表重要综述：癌症代谢的新兴疗法

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　　作者：Jerry

　　导读：癌症中的代谢重编程不仅是一个生物学标志，而且揭示了治疗的弱点。在临床前研究中，许多代谢分子已显示出阻止肿瘤进展的治疗靶点，其中一些已进入临床试验。然而，代谢网络的复杂性和适应性阻碍了代谢治疗的有效性。

　　近日，复旦大学附属肿瘤医院/复旦大学邵志敏/江一舟团队受邀在国际权威期刊《Cell Metabolism》上发表了题为“Emerging Therapies in Cancer Metabolism”的长文综述，概述了肿瘤的代谢治疗靶点，全面总结了代谢疗法目前的临床试验现状。通过分析目前制约肿瘤代谢疗法疗效的因素，从临床角度提出了未来靶向肿瘤代谢的探索方向。

　　https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00265-6#%20

　　综述背景

　　 01

　　代谢重编程是癌症的重要标志之一。为了维持持续的增殖和转移，肿瘤细胞经历了几种代谢适应来应对营养缺乏的微环境。癌症代谢的研究始于一个世纪前Otto Warburg的开创性工作，他观察到肿瘤细胞在体外表现出利用有氧糖酵解和产生乳酸的偏好。这种现象后来被称为“华宝效应”。从那时起，肿瘤细胞中已经发现了多种代谢重编程事件，包括对电子受体的需求增加，对氧化应激保护的依赖增加以及对氮的需求增加。最近的技术进步进一步证明了癌症代谢在时间和空间上的异质性。肿瘤细胞的代谢表型在不同的癌症中是个体化的，而不是统一的，并且在肿瘤进展过程中不断进化。

　　目前针对癌症患者的代谢治疗存在局限性，提示探索新的靶点和优化治疗策略的价值。本文概述了新兴的癌症代谢治疗方法，并总结了相关的临床试验。我们还阐明了影响基于代谢的癌症治疗效果的因素，并从临床角度提出了优化策略。

　　 综述内容

　　01 靶向代谢作为一种新兴的肿瘤治疗方法

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　　目前肿瘤代谢靶点主要可分为三个方面：靶向肿瘤细胞、靶向肿瘤微环境（TME）以及调节全身代谢。鉴于癌细胞的高增殖率和活跃的核苷酸合成，干扰核苷酸代谢被认为是一种很有前途的抗肿瘤治疗策略。新开发的DHODH(嘧啶合成的关键酶)抑制剂在临床前模型中也显示出抗肿瘤作用。总的来说，靶向核苷酸合成在药物开发中有着悠久的历史，有几种临床批准的药物和正在进行的新的小分子抑制剂的研究。我们对这些抑制剂如何影响治疗效果的理解正在不断扩大。

　　癌症治疗的代谢靶点

　　除了传统理论认为肿瘤细胞需要增加养分摄取和分解代谢才能产生三磷酸腺苷(ATP)外，最近的研究强调了能量代谢在细胞分化、侵袭、转移和种植中的重要性。因此，包括糖酵解、脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化(OXPHOS)在内的能量代谢通路成为有前景的代谢靶点。

　　以下是能量代谢靶点的简要总结:在糖酵解方面，在几个体外和体内临床前模型中，葡萄糖转运蛋白(GLUT)、己糖激酶、乳酸脱氢酶和乳酸-质子协同转运蛋白的抑制剂被证明可以抑制肿瘤生长。

　　在脂肪酸代谢方面，虽然目前尚无高度特异性的脂肪酸氧化抑制剂(FAO)，但参与脂肪酰基肉碱生成的重要酶是可靶向的，并且正在积极研究中。此外，谷氨酰胺转运蛋白和谷氨酰胺酶的抑制剂已在临床前和临床模型中进行了深入研究。

　　NAD+作为电子受体的关键作用使其成为一个有前景的靶点。在临床前模型中，NAD+补充联合抗pd - l1治疗有效抑制了肿瘤生长。NAD+代谢的争议作用反映了肿瘤治疗中调节氧化还原代谢的复杂性。

　　肿瘤细胞的各种代谢靶点在前几节中没有涉及。靶向PHGDH的抑制剂通过抑制肿瘤中的一碳代谢而显示出抗肿瘤疗效。此外，靶向色氨酸和多胺代谢可通过增强抗肿瘤免疫来抑制肿瘤生长。此外，最近的一项研究表明，靶向肌酸代谢通过失活Smad2/3抑制结直肠癌和乳腺癌的转移。三阴性乳腺癌(TNBC)是恶性程度最高且治疗方案有限的乳腺癌亚型，实验室对其代谢靶点进行了深入研究。随着对肿瘤代谢研究的不断深入，新的代谢脆弱性有望被系统识别。

　　鉴于T细胞在抗肿瘤免疫中起着关键作用，重塑T细胞代谢在肿瘤治疗中具有巨大的前景。

　　既往研究发现，糖酵解在T细胞活化中发挥重要作用。此外，抑制胆固醇代谢或用亚油酸处理CD8+T细胞可增强其细胞毒性和增强免疫治疗。此外，我们发现调节性T细胞(Tregs)可以利用单羧酸转运蛋白1 (MCT1)摄取乳酸并上调PD-1的表达，表明MCT1是免疫治疗的潜在靶点。

　　尽管靶向TME代谢的证据主要是临床前证据，但此类策略很有前景，需要进一步研究。

　　除了肿瘤部位的代谢重编程，全身的代谢也呈现出潜在的治疗靶点。饮食干预和体育锻炼是靶向机体代谢的两大途径。

　　 综述内容

　　02 靶向代谢，使其他癌症疗法更敏感

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　　代谢重编程不仅意味着一种新兴的治疗策略，而且影响其他抗肿瘤疗法的疗效。在这里，我们总结了临床前和临床证据，阐明了靶向代谢如何增强癌症对标准治疗的易感性，包括化疗、放疗、基因组改变靶向治疗和免疫治疗。

　　 综述内容

　　03 针对癌症代谢的临床试验

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　　我们对已发表的研究进行了全面的回顾，总结了进入临床试验阶段的代谢药物和饮食干预措施。随后，我们对clinicaltrials .govas进行了调查，以深入了解代谢疗法的现状。

　　针对癌症代谢的临床试验趋势

　　综述内容

　　 04 限制肿瘤代谢治疗效果的因素

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　　将癌症代谢作为靶向治疗的一个关键障碍是难以在达到抗肿瘤效果的同时将对正常细胞的毒性降至最低。鉴于正常细胞共享许多对肿瘤细胞生存至关重要的代谢通路，因此代谢药物的治疗窗口通常较窄，可能导致显著毒性。总体而言，靶向癌症代谢的治疗不同于靶向基因组改变的治疗，克服与对正常细胞产生影响相关的不良事件仍然是一个重大挑战。

　　肿瘤细胞与TME之间复杂的相互作用也是代谢治疗的一个重要问题。肿瘤间和肿瘤内的代谢异质性也降低了代谢治疗的效果。另外，肿瘤进展和治疗过程中的代谢适应性是另一个巨大的挑战。

　　限制肿瘤代谢治疗效果的因素

　　综述内容

　　05 肿瘤代谢靶向精准治疗的未来方向

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　　代谢治疗面临与免疫治疗相似的挑战。因此，我们可以从历史案例中吸取教训，克服现有靶向肿瘤代谢的缺陷。最近，多组学工具在发现新的代谢靶点方面显示出巨大的潜力。首先，对多组学新维度的探索，增强了我们对肿瘤代谢调控的理解，并使潜在的代谢靶点的识别成为可能。其次，整合基因组学、转录组学和蛋白质组学等多组学分析，系统地揭示肿瘤代谢网络并揭示潜在靶点。此外，新的分析方法的发展促进了新的代谢脆弱性的发现。综上所述，多组学工具和单细胞和空间检测技术显著加快了代谢靶点的识别。未来的方向包括在临床前验证这些靶点，并将研究结果转化为临床。

　　除了确定理想的代谢靶点外，在治疗过程中克服代谢适应性也很重要。因此，动态、精确地追踪肿瘤代谢是迫切需要的。识别和追踪代谢靶点的最终目的是实现精准医疗。考虑到肿瘤的时空代谢异质性，个体化代谢治疗将是未来的发展方向。

　　肿瘤代谢精准治疗的未来方向

　　 总结

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　　癌症中的代谢重编程代表了生物学现象和潜在临床靶点的融合。尽管发现了许多潜在的代谢分子，但针对癌症代谢治疗的临床试验有时表现出令人不满意的效果。为了克服这些挑战，必须采取一系列行动。通过整合多组学、单细胞和空间检测技术来确定更理想的代谢靶点将是关键的一步。此外，还需要更精确、更动态地跟踪和可视化代谢重组过程的工具。基于这些进展，临床医生将进一步推进针对癌症患者的个性化代谢疗法。

　　参考资料：

　　https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00265-6#%20

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。