I-SABR治疗新模式荣登《柳叶刀》，张玉蛟教授畅谈肺癌领域新突破

前言

近日，《柳叶刀》以特报形式发布了MD Anderson 放射外科中心主任张玉蛟教授率先提出的免疫治疗联合立体定向放射治疗（I-SABR）模式，将早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的4年无事件生存率（EFS）提升至77%这一重大研究成果1，将有望为早期NSCLC患者的系统治疗提供高效且安全的新选择。该研究成果的发布引起了国内外肿瘤界专家学者的极大的关注。值此机会，医脉通特邀张玉蛟教授分享I-SABR联合治疗模式的机制及优势，以及未来的研究方向。

专家简介

张玉蛟教授

• 美国放射肿瘤学会士(Fellow of ASTRO)

• MD安德森癌症中心冠名卓越终身教授

• 获美国最佳医生称号和世界杰出华人医师霍英东奖

• MD Anderson 放射外科中心主任

• 美国癌症中心联盟 （NCCN）胸部肿瘤诊治指南制定委员

• 国际肺癌研究会（IASLC) 理事会理事

• 国际质子重离子治疗协会(PTCOG)临床学术委员会主任

• 肺癌放射外科(SABR）、质子治疗和免疫加SABR (I-SABR) 的开创者之一

• 发表 >300篇SCI专业文章, 包括Lancet，Nature，JAMA，JCO，JTO 等高影响因子系列，主编5本, 参加了25本临床专著的撰写

医脉通：近年来肺癌领域免疫治疗研究的开展如火如荼，此次您提出的I-SABR联合治疗模式发表于《柳叶刀》，为早期NSCLC患者提供了更多治疗选择。能否请您谈谈，开展该研究并提出I-SABR这一理念的背景如何？I-SABR的起效机制如何？

张玉蛟教授

MD Anderson 放射外科中心

近年来，免疫治疗在III期、IV期肺癌中的研究如火如荼，但在早期肺癌尤其是手术不能切除的早期肺癌中的研究数据甚少，该类患者的主要治疗方式仍为立体定向消融放射治疗（SABR）。SABR局部控制率高，治疗相关并发症发病率低，基本无治疗相关的死亡风险。有研究比较SABR与手术治疗早期肺癌2，发现SABR治疗后患者总生存与无进展生存与手术相似。但是，局部和淋巴结复发率略有增加。因此，为降低复发率，提高治愈率，进一步提高SABR的疗效，我们结合了新的治疗方案如免疫治疗（I），并在2016年的Nature Reviews Clinical Oncology发表文章，提出了“免疫治疗联合立体定向放射治疗（I-SABR）”的概念3。

I-SABR这一理论的主要理念是，大剂量的免疫杀伤性放射治疗，既能杀灭肿瘤，也能同时释放肿瘤相关抗原，这种抗原可以成为肿瘤特异性免疫疫苗，激活机体的抗癌反应。同时，放射治疗还能够改变肿瘤的微环境，打开免疫杀伤细胞进入肿瘤核心内部的通路，使得对免疫治疗没有反应的“冷肿瘤”变成对免疫治疗有反应的“热肿瘤”。在这种情况下，再加上外源性免疫治疗，如免疫检查点抑制剂PD-1单抗，有可能产生1＋1远远大于2的效果，从而达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能，并增加治愈率。

医脉通：此次发布的研究结果显示，相对于单独SABR，早期NSCLC患者的4年EFS从53%提高到77%，您认为I-SABR联合治疗模式的优势有哪些？有望为早期NSCLC患者带来哪些获益？基于目前的结果，您认为I-SABR在未来还有哪些探索方向？

张玉蛟教授

MD Anderson 放射外科中心

此次研究的主要研究人群中，中位随访33个月，I-SABR组 vs SABR组的4年EFS率为77% vs 53%，风险比（HR）仅为0.38，复发、疾病进展或死亡风险降低62%（95%CI，0.19-0.75；P=0.0056）。此外亚组分析显示，I-SABR不仅为PD-L1阳性肿瘤患者带来显著的EFS获益，同时在PD-L1阴性肿瘤患者也有获益（HR，0.26；95%CI，0.09-0.79；P=0.017）1。该研究结果令人非常惊喜，也支持了I-SABR的理论，即将免疫治疗与SABR的免疫刺激作用相结合可以减少复发率，提高治愈率，这对于早期肺癌患者来说无疑是一个很大的福音。

图1 研究人群（A）和ITT人群（B）的EFS

图2 EFS亚组分析

在未来I-SABR的研究中，我们将考虑在IV期肺癌中的进一步推广及应用；其次，我们在2019年Nature Reviews Clinical Oncology再度发文，结合最新研究证据提出，I-SABR治疗应照射多个乃至全部病灶，激活更强的“远隔效应”（Abscopal effect）4，在此基础上，我们将继续探索I-SABR剂量与计量模式的优化；以及，我们也将进一步探索I-SABR激活的免疫学机制，以期提高其应变能力。此外，我们也将与人工智能（AI）专家合作，优化I-SABR患者选择的影像图谱AI模型分析。这些研究结果都将在不久的将来与大家分享。

医脉通：如今AI已逐渐走向临床实践，您如何看待AI与I-SABR的联合？AI将为肺癌患者，以及肿瘤患者的诊疗带来哪些影响？

张玉蛟教授

MD Anderson 放射外科中心

AI能帮助临床医生在肿瘤患者的筛查、诊断、治疗方面更加精准高效。在肺癌的筛查领域，AI能够通过对已确诊的肿瘤患者的影像特征进行统计分析，并反复学习和验证，筛查出未确诊的肿瘤患者。其次，在肺癌的诊断领域，AI能够通过病理切片读片，区分病理组织形态，帮助临床医生判断肿瘤患者的恶性程度和治疗需求等。在肿瘤治疗领域，AI不仅能够收集临床上常用的指标，如患者的年龄、性别、肿瘤分期、肿瘤组织形态等，还可进行影像特点的分析，综合数据分析并生成治疗模型，临床医生可参考AI模型的指引，选择适合患者的治疗策略，如手术、SABR、I-SABR、术后是否需补充免疫治疗、是否联合靶向治疗等。此外，AI还可预测治疗后患者复发的可能性，以及指导患者随访的频率等。最后，关于AI有助于优化I-SABR疗效的一些初步结果，我将在今年9月9日-12日在新加坡召开的2023年世界肺癌大会（WCLC）上口头报告（OA12.04）的形式与大家分享，敬请期待。

参考文献：

1.Chang JY, Lin SH, Dong W, Liao Z, et al. Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2023 Jul 18:S0140-6736(23)01384-3. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01384-3.

2. Chang JY, Mehran RJ, Feng L, Verma V, Liao Z, Welsh JW, Lin SH, O'Reilly MS, Jeter MD, Balter PA, McRae SE, Berry D, Heymach JV, Roth JA; STARS Lung Cancer Trials Group. Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS): long-term results of a single-arm, prospective trial with prespecified comparison to surgery. Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10):1448-1457. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00401-0.

3.Bernstein MB, Krishnan S, Hodge JW, Chang JY. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach? Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.30.

4. Brooks ED, Chang JY. Time to abandon single-site irradiation for inducing abscopal effects. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):123-135. doi: 10.1038/s41571-018-0119-7.

编辑：Squid

审校：张玉蛟教授

排版：Squid

执行：Faline

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