AD鉴别和早期诊断难？AAIC带来新方法！

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撰文 | 桂枝

提到抗核抗体（ANA），或许很多人第一时间会联想到自身免疫病的诊疗，如系统性红斑狼疮等。然而，在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中，来自中南大学湘雅医院的沈璐教授基于团队在国家重点研发计划“主动健康和老龄化科技应对”项目的一些研究成果，提出了新的观点：特异性自身抗体或可用于阿尔茨海默病（AD）疾病进展预测。

AD中的神经炎症与自身免疫相关？

AD是一种复杂且异质性高的疾病，具有多方面的神经病理学表现，以Aβ斑块、神经纤维缠结、神经炎症为主要特征；而几乎每一个特征都与炎症有着独特的关系——其既有可能是炎症的起因，又有可能是炎症的结果。

图1.AD的进程和核心神经病理特征，或许和炎症互为因果[1]

因此有研究者提出了AD2模型，即阿尔茨海默病自身免疫性疾病模型，认为AD 是一种以大脑为中心并且涉及自身免疫和自身炎症机制的疾病[2] 。

图2.AD2模型

其中，小胶质细胞、星形胶质细胞、单核细胞、T细胞和细胞因子参与AD相关炎症；而B细胞在适应性免疫系统中也至关重要，但B细胞与AD发病机制之间的联系仍不清楚。简而言之，在中枢神经系统损伤后，抗原释放导致抗体反应，目前已发现20多种与Aβ、tau、神经递质、胶质细胞相关的AD自身抗体。

图3. 稳态大脑和AD大脑中先天免疫和适应性免疫之间的相互作用[4]

七种特异性外周循环自身抗体有望作为AD诊断的生物标志物

上文提到，生理或病理状态下存在数以千计的自身抗体，如果可以证明这些AD特异性自身抗体在外周循环中也存在，那么就有望作为AD诊断的生物标志物。

因此，沈璐教授研究团队选择了约1000种人类自身抗原，纳入了767名AD、146 名轻度认知受损（MCI）、255名其他神经退行性疾病和518名对照组受试者，分为4个队列对其血清样本进行特异性自身抗体筛选（队列2及4共用对照组）：

• 队列1——可能患AD者137名，健康对照者133名；

• 队列2——A+T+N+的确诊AD者185名，健康对照者130名；

• 队列3——轻微认知受损者146名（至少携带1个APOE E4基因），可能患AD者445名，健康对照者255名；

• 队列4——帕金森病（PD）88名，额颞叶痴呆（FTD）71名，路易体痴呆（DLB）44名，进行性核上性麻痹（PSP）52名，健康对照者130名。

1、通过对比分析不同组间的自身抗体差异，验证其诊断性能，确定其与认知的关系，进而验证其早期诊断和鉴别诊断性能。最终，在队列1中筛选出了MAPT、DNAJC8、KDM4D、SERF、CDKNIA、AGER以及ASXLI共7种自身抗体，其中MAPT和AGER与AD发病重要靶点APP和APOE存在相关预测关系，而SERF与淀粉样蛋白的组装有关。

图4.共筛选出7种表现优异的自身抗体

2、队列2中验证了队列1发现的7种自身抗体，在AD患者中MAPT、SERF、CDKNIA和AGER表达更高而DNAJC8、KDM4D和ASXL表达更低，且CDKN1和SERF诊断能力更佳。

图5.相较于健康人，绿色自身抗体在AD中表达更低，红色在AD中表达更高

3、如果将队列2中的AD患者根据MMSE、MoCA 和 CDR等认知功能量表将AD分为轻度和中度组，这7种自身抗体与脑脊液生物标志物组合（Aβ40/42、t-tau和p-tau181）相比，在区分轻度和中度AD方面准确度更高。

图6.筛选的7种自身抗体甚至比脑脊液生物标志物鉴别准确度更高

4.同时，如果联合7种自身抗体并进行相应分析，其对于MCI和AD的鉴别性能更佳。

5.不仅是MCI，队列4中其他几种易与AD混淆的退行性神经病变也可通过此几种自身抗体相鉴别：MAPT、KDM4D、SERF以及ASXLI可区分帕金森病与AD，SERF可区分额颞叶痴呆和AD。

图7.特异性自身抗体对几种退行性神经病变与AD的鉴别能力

6、此外，研究团队还发现自身抗体SERF阳性的AD患者细胞因子水平异于健康对照组，其中血清MCP-1在AD患者中高于健康人，尤其是血清自身抗体阳性AD更明显；而血清IL-6在血清自身抗体阳性AD受试者中高于血清自身抗体阴性AD。

图8.血清自身抗体SERF阳性的AD患者细胞因子水平与众不同

总结

沈璐教授及研究团队认为，AD患者自身抗体变化可以解释为脑损伤后机体的反应，并且这种抗体表达的变化可以由中枢神经系统溢出到外周循环，从而诱导自身免疫。

在该研究中，筛选出的七种特异性外周循环自身抗体不仅可以将AD与健康受试者区分开来，而且可以在某种程度上与其他神经退行性疾病区分开来，同时还可反应认知能力下降。

该研究表明，具有诊断价值的外周循环AD自身抗体研究或可深化AD认知，并有助于开发基于外周循环的AD诊断手段。

对于未来而言，相关方向的研究应关注如何优化自身抗体谱，为AD早期检测和动态监测提供更便捷生物标志物。

参考文献：

[1]Newcombe E A, Camats-Perna J, Silva M L, et al. Inflammation: the link between comorbidities, genetics, and Alzheimer’s disease[J]. Journal of neuroinflammation, 2018, 15(1): 1-26.

[2]Meier-Stephenson F S, Meier-Stephenson V C, Carter M D, et al. Alzheimer's disease as an autoimmune disorder of innate immunity endogenously modulated by tryptophan metabolites. Alzheimers Dement (NY) 2022, 8 (1): e12283[J].

[3]Weaver D F. Alzheimer's disease as an innate autoimmune disease (AD2): A new molecular paradigm[J]. Alzheimer's & Dementia, 2023, 19(3): 1086-1098.

[4]Chen X, Holtzman D M. Emerging roles of innate and adaptive immunity in Alzheimer’s disease[J]. Immunity, 2022.

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本文作者 | 桂 枝 责任编辑丨土 土

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