马军、邱录贵教授：规范先行，《林普利塞治疗淋巴瘤临床应用指导原则》重磅发布

前言

近年来，淋巴瘤领域新药层出不穷，其中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂已经在多种淋巴瘤亚型中展现出极具前景的应用价值。去年，FDA召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议引发了业内对PI3K抑制剂安全性的担忧，对于上市的新药需重视不良反应的管理。高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞已于去年在国内获批上市，治疗复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者，并且在今年年初正式进入临床应用。为更好地指导临床合理、有效、安全地应用林普利塞，《林普利塞治疗淋巴瘤临床应用指导原则》（简称《指导原则》）即将发布。

值此之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国医学科学院血液病医院邱录贵教授接受采访，深入剖析共识的指导意义和展望新药林普利塞在淋巴瘤领域的应用前景。

马军 教授

• 主任医师，教授，博士生导师

• 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

• 亚洲临床肿瘤学会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

• 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

• 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。

• 先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

邱录贵 教授

• 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任、主任医师、博士生导师

• 天津市脐带血造血干细胞库主任

• 享受国务院政府特殊津贴专家

• 国际骨髓瘤学会会员委员会委员

• 国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

• 《Blood Advances》杂志编委

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员

• 中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

• 整合医师协会血液专业委员会副主任委员

• 中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

• 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

• 《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

• 完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项

• 发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇

医脉通：近年来淋巴瘤领域内层出不穷的新药和新疗法，改变了淋巴瘤的治疗格局，也为淋巴瘤患者带来了福音。中国淋巴瘤患者从中获益的同时，是否有一些临床需求仍待满足呢？PI3K抑制剂在淋巴瘤领域的地位如何？请您分享一下看法。

马军教授：淋巴瘤近年来已成为血液系统恶性肿瘤里发病率增长最快的肿瘤，在我国恶性肿瘤的发病率居于第8位。我国每年约有10.1万例新发淋巴瘤患者。随着免疫化疗、靶向药物的引入、CAR-T细胞治疗等新型疗法的出现和治疗方案的不断优化等因素，我国淋巴瘤患者整体生存状况显著改善、部分淋巴瘤已经“可以治愈”。但是，我国淋巴瘤患者5年生存率对比发达国家仍有较大差距：最新数据显示，中国淋巴瘤患者5年生存率仅为38.4%，明显低于日本的57.3%，更远远低于美国的68.1%¹。究其原因，主要是因为国内规范化治疗普及不足，数据显示，仅22.1％弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者和44.8％FL患者能够接受标准化8个及以上疗程治疗，另外药物的可及性不足、患者的随访依从性差等因素也不容忽视¹。所以国家在《“健康中国 2030”规划纲要》中提出“总体癌症5年生存率提高15%”的目标，我们任重而道远。

PI3K是淋巴瘤治疗的重要靶点。既往国内外已上市的药物多为me-too，往往是中国学习国外的研发和应用经验。林普利塞是靶向PI3Kδ的高选择性小分子抑制剂，是我国自主研发的1类创新药，应用时不易脱靶，有效克服了早期PI3K抑制剂安全性不佳的问题，具有划时代的意义。林普利塞于去年在国内获批上市、用于治疗R/R FL患者，并且在今年年初正式进入临床应用。鉴于林普利塞进入临床时间较短、临床用药经验不足，汇集了国内林普利塞临床研究众多主要研究者（PI）经验的《指导原则》即将发布，必将有利于林普利塞的规范化用药，为淋巴瘤患者带来更大获益。

医脉通：新药在临床应用中的不良反应需临床医生关注，如今《林普利塞治疗淋巴瘤临床应用指导原则》发布在即，您认为该共识对临床用药有哪些指导性意义？

马军教授：林普利塞作为创新药，需要国内专家在探索疗效的同时，也要做好安全性管理。为了更好地指导临床合理、有效、安全地应用林普利塞，规范林普利塞的临床应用，专家组制定了《指导原则》。建议共识发布后进行推广和普及，有助于规范和提高医疗水平，改善患者的生命质量，实现更好的缓解、乃至临床治愈。

以《指导原则》为鉴，进行规范化的治疗，追求个体化的治疗、精准化的治疗，我们才能实现淋巴瘤患者的长期生存。

医脉通：您既往牵头了林普利塞治疗R/R FL和R/R PTCL等多项临床研究，并且《林普利塞治疗淋巴瘤临床应用指导原则》的主要撰写专家，您对于林普利塞的临床应用有哪些特别想要强调的点？

邱录贵教授：作为国内自主研发的1类创新药、靶向PI3Kδ的高选择性小分子抑制剂，林普利塞的临床数据充足、令人信服，从Ⅰ期临床试验、Ⅰb期扩展临床试验到Ⅱ期临床试验，无论在R/R FL还是复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）中都展现出良好疗效和安全性。一项中国多中心、单臂、开放标签、Ib期临床研究于2020年4月-2021年9月在中国10个地点进行，共纳入43例不同R/R PTCL亚型患者。中位随访17个月，ORR 60%，CR率35%，中位PFS达10个月，中位缓解持续时间（DOR）为15个月，中位OS未达到²。一项中国单臂、开放标签、II期临床试验，纳入84例R/R FL患者，旨在探索林普利塞在接受过至少两次全身治疗的R/R FL患者中的疗效和安全性。中位随访16.7个月，总缓解率（ORR）为79.8%（完全缓解[CR]率 15.5%，部分缓解[PR]率 64.3%），中位无进展生存期（PFS）为13.4个月，中位总生存期（OS）未达到（＞42个月），12个月OS率为91.4%³。

但应用林普利塞仍需做好不良反应的监测和防治，必要时完善相关检查，进行剂量调整或停用。比如感染性肺炎是需要关注的常见的不良反应之一，治疗期间如果患者出现咳嗽伴胸闷、憋气症状，应停止林普利塞治疗并进行鉴别诊断，查找病原学证据，同时开始经验性用药，病原学结果出来后给予相应的抗感染治疗；根据带状疱疹病毒感染风险，酌情予阿昔洛韦片预防；而对于存在肺间质性疾病、明显肺纤维化或严重慢性阻塞性肺疾病的患者，应谨慎启动林普利塞治疗；另外，治疗期间常规需要监测血常规、肝功，必要时升白、保肝处理。

掌握林普利塞的应用原则，做好不良反应的监测和防治，增加患者的依从性，提高治疗的耐受性，使患者获得更大的获益，这是我们编撰《指导原则》的初衷。

医脉通：全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞现已在淋巴瘤治疗中崭露头角。请您对林普利塞的治疗前景作出展望。

邱录贵教授：由于林普利塞刚进入临床，临床应用经验尚未普及推广，因此需要参考《指导原则》，规范化治疗才能让更多的R/R FL患者获益。

除了获批治疗R/R FL的适应症，从我们做的临床前期研究结果上看，林普利塞对多种复发难治性B细胞淋巴瘤，比如弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞、慢性淋巴细胞白血病等，都具有一定的效果；在Ⅰb期的扩展临床试验当中，林普利塞对外周T细胞性淋巴瘤显示出非常好的疗效，ORR为60%， 35%达到CR，26%达到PR，且安全性可控⁴。未来有望设计相关的临床试验进一步验证、从而扩大林普利塞的适应症。

考虑到部分复发难治性侵袭性淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等，可选的治疗方案有限，探究林普利塞联合化疗、免疫治疗乃至细胞治疗的疗效，为患者带来更多、更优的治疗方案，也是具有很好的应用前景。

在推广药物应用时需从上级医学中心逐渐往基层医学中心推广，重视临床用药的安全性管理，最终使更多的患者获益。

参考文献（向上滑动查看）：

[1]http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-07/15/content_5409492.htm

[2]Lugui Qiu, et al. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 9395–9396.2022ASH. Poster #4228

[3]Tingyu Wang, et al. Clin Cancer Res 15 April 2023; 29 (8): 1440–1449.

[4]Qiu Lugui, et al. A Study of Linperlisib in the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma. ASH, Poster 4228, 2022.

审校：Evelyn&Chole

排版：Babel

执行：Uni

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