重症耶氏肺孢子菌肺炎患者复方磺胺甲噁唑血药浓度监测的临床研究

▌授权：文章已获南京鼓楼医院李俐老师授权

▌来源：潘欢妍，祁慧，梁培，安姝润，李俐．重症耶氏肺孢子菌肺炎患者复方磺胺甲噁唑血药浓度监测的临床研究[J/OL]．中南药学.

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重症耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）是一种急性的、严重威胁生命的机会性感染，在免疫功能低下的群体中具有较高的发病率，SMX-TMP 被认为是治疗PCP的一线治疗方法，但是接受 SMX-TMP 治疗的患者的不良反应发生率高，且接受治疗后患者的死亡率（48%～67%）也仍然很高。SMX-TMP的药代动力学研究也显示其具有显著的个体间药代动力学差异。因此治疗药物监测（TDM）是评估 SMX-TMP 治疗的有效性和安全性的重要方法。南京鼓楼医院李俐老师团队回顾性分析了2016年3月至2022年9月60例重症患者接受SMX-TMP治疗PCP的临床资料，记录患者磺胺甲噁唑（SMX）Cmax水平，评估临床治疗结局，评价药物不良反应等，为临床应用提供参考。

方法

01

临床结局及不良反应判定标准

主要结局指标是患者 28 d 全因死亡率，次要结局是 PCP 的临床治疗失败率。记录患者治疗期间发生的不良反应，根据美国国家癌症研究所不良反应通用术语标准（[CTCAE] 5.0 版）对不良反应进行了定义和分级，主要包括血液毒性、肝毒性、肾毒性和电解质异常等，分为轻（1级）、中度（2级）、严重（3级）、危及生命（4级）和死亡相关（5级）。本研究中将 CTCAE≥3级不良反应定义为严重不良反应。

02

统计学分析

数据用SPSS 26.0统计软件进行分析。首先进行Shapiro-Wilk正态性检验，对定量数据，符合正态分布用均数±标准差（x±s）表示，连续非正态分布计量资料用中位数（M）以及四分位数间距（IQR）表示，两组间数据比较采用t检验（正态分布）或者是非参数检验（非正态分布）。分类变量用百分比表示，两组间比较使用皮尔逊卡方检验、连续性校正检验或曼希尔精确检验。SMX 日剂量（mg/kg）与 SMX Cmax（mg/L）之间的关系用简单的线性回归模型来评估。使用单因素和多因素 COX 比例风险模型估计 SMX Cmax水平组之间的 HR。使用 Kaplan-Meier 方法对不同 SMX Cmax组的临床治疗失败率和全因死亡率进行描述。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

01

研究对象的基本情况

共有61例重症患者感染PCP，根据排除标准排除1例妊娠状态患者，最终纳入60例研究对象。死亡组和存活组患者除了间质性肺炎和系统性红斑狼疮的发生率外，其他基线特征相似（详见表 1）。

02

SMX Cmax监测结果

SMX初始Cmax水平在SMX-TMP 治疗开始后的中位数4.0天（IQR，3.0～5.0）被测量。SMX Cmax的中位数为118.98 mg/L（IQR，97.84～172.80），21个Cmax（35.00%）在预定的目标范围内，SMX-TMP剂量（SMX组分mg/kg）与初始Cmax呈显著正相关，见图1。SMX初始峰值水平组间年龄和肾功能损伤的基线特征存在显著差异（见表2）。

SMX治疗过程中的多次TDM监测结果显示，对于SMX初始Cmax低于或高于目标浓度范围的患者，经过剂量调整后51.28%（20/39）的患者可以达到目标浓度范围，另仍有48.72%（19/39）患者治疗过程中始终无法达到目标浓度范围。

03

临床结局

患者接受 SMX-TMP治疗后，总体临床治疗失败率为 63.33%（n＝38）。在单因素COX回归分析中（表4），低于目标组和目标组内的临床失败率没有差异，高于目标水平的患者的临床失败率显著高于目标组。低于目标组和目标组内的28d全因死亡率没有差异，高于目标水平的患者的临床失败率与目标组也没有有显著差异。单因素分析（见表1）显示间质性肺病和系统性红斑狼疮可能是影响28d全因死亡率的因素，结合SMX初始Cmax达标情况进行多因素COX回归模型分析，结果显示SMX初始Cmax低于或高于目标浓度均是导致临床治疗失败和28d全因死亡的危险因素。

SMX的纵向TDM监测结果显示，患者经过剂量调整后Cmax达到目标浓度和初始Cmax即达标患者之间的临床治疗失败率与28d全因死亡率没有显著差异，而SMX Cmax始终未达标是患者临床治疗失败和28d全因死亡的危险因素（见表5）。

04

不良反应

有21例（35.00%）患者发生了25个SMX-TMP相关不良反应，其中1名患者因严重血液系统毒性停止用药。血液系统毒性、高钾血症、肝功能损伤和消化道反应的发生率在不同 Cmax浓度组间没有显著差异，肾功能损害主要发生在高SMX Cmax组（见表6）。关于患者发生不良反应时SMX的给药剂量和Cmax水平，如表7所示患者发生不良反应时的平均给药剂量高于未发生不良反应的患者的给药剂量，但是组间差异并不显著，发生不良反应的患者 SMX Cmax的显著高于未发生不良反应的患者。

SMX-TMP是一种常用的抗菌药物，用于治疗各种病原体感染。本研究结果显示，65% 的患者初始SMX Cmax无法达到目标浓度水平（100～150mg/L），并且初始 SMX Cmax表现出很高的个体间差异（53.00～201.50mg/L）。经过剂量调整后，68.33%的患者在治疗过程中可以达到目标浓度。原发免疫疾病对患者的28d全因死亡率影响并不显著（见表1）。治疗过程中始终未达到目标浓度是临床治疗失败率和28d全因死亡的危险因素（见表6），高SMX Cmax水平与肾功能损害的发生相关。因此，我们的研究结果显示SMX Cmax达到目标浓度范围可以优化PCP治疗的临床结局和最小毒性。在治疗过程中应结合TDM监测结果及时进行剂量调整，给予个体化治疗方案，使患者的SMX Cmax尽可能维持在100～150mg/L目标水平范围内。