Science子刊！科学家发现新型的内分泌激素重编程肺癌免疫微环境

失调的内分泌激素（EHs）有助于肿瘤发生，但EHs如何影响肿瘤免疫微环境（TIM）和非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗尚不清楚。

2023年2月10日，南京大学殷武及南京医科大学陈妍共同通讯在ScienceAdvances发表题为“Na, K-ATPase α1 cooperates with its endogenous ligand to reprogram immune microenvironment of lung carcinoma and promotes immune escape”的研究论文，该研究展示了endogenous ouabain（EO）是一种肾上腺素能激素，在NSCLC患者中升高，与肿瘤病理分期，转移和生存密切相关。

EO通过调节免疫检查点蛋白的表达促进体内TIM的抑制，其中程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）起主要作用。EO增加PD-L1转录；然而，EO受体Na和K依赖性腺苷三磷酸酶（Na，K-ATPase）α1与PD-L1相互作用以触发PD-L1的内吞降解。这个看似矛盾的结果却发现了EO与Na，K-ATPase α1合作精细控制PD-L1表达并抑制肿瘤免疫的机制。总之，Na，K-ATPase α1 / EO信号传导促进肺癌的免疫逃逸，并且对该信号传导的操纵在改善肺腺癌的免疫治疗方面显示出巨大的前景。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，大多数肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）。经诊断，NSCLC患者的5年生存率低于15%。免疫检查点阻滞剂，如针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的单克隆抗体（Abs），最近已证明改善了NSCLC的临床益处。然而，对PD-1/PD-L1阻断的总体反应率很少超过40%，主要障碍是肿瘤免疫抑制微环境（TIME）。肿瘤PD-L1表达显著影响PD-1/PD-L1免疫治疗的临床疗效和耐药性。阐明影响PD-L1在TIME中表达的因素对于改善基于PD-1 / PD-L1的免疫治疗至关重要。

内分泌激素（EHs）显着影响癌症的时间；然而，EH在NSCLC的TIM中的作用仍然知之甚少。在内分泌相关癌症中，内分泌治疗已成为重要的治疗选择。NSCLC是非激素驱动的癌症，但越来越多的证据表明，雌激素等EHs在NSCLC细胞生长和治疗中很重要。在NSCLC细胞的细胞膜上进一步鉴定了各种EH受体。因此，EH在NSCLC发展和相关的个性化治疗中的重要性不容小觑。

Endogenous ouabain（EO）是一种新发现的 EH，主要由肾上腺产生。在与受体Na-和K-依赖性腺苷三磷酸酶（Na，K-ATPase）结合后，低浓度的血清EO（范围从低纳摩尔到皮摩尔，不同细胞类型而异）可以启动信号传导事件而不会显着影响Na，K-ATPase的离子转运活性。因此，Na，K-ATP酶也是一种激素受体。EO介导的信号传导主要与心血管和肾脏疾病有关。然而，EO是否参与癌症发展是完全未知的。越来越多的证据表明，Na，K-ATPase可能是癌症治疗的潜在靶标。

Na，K-ATPase的化学抑制剂，也称为心脏糖苷（CGs），已被证明通过抑制Na，K-ATP酶的离子转运活性从而引起细胞内Ca2+和Na在体外和体内具有抗肿瘤作用紊乱，有些正在接受临床试验。然而，狭窄的治疗窗口和有限的体内疗效等因素阻碍了CGs作为抗癌药物的发展。此外，在评估CGs的抗肿瘤功效时，内源性Na，K-ATP酶配体的存在长期以来一直被忽视。自从EO被发现以来，科学家们预测它们在哺乳动物中可能具有许多内源性Na，K-ATP酶配体，这些配体在化学上与CGs相似，并与CGs共享Na，K-ATPase受体。然而，尚不清楚这些内源性Na，K-ATP酶配体是否影响CGs在体内的临床疗效和安全性。没有这些知识，很难确定CG是否可以用于癌症治疗。

在这里，研究描述了NSCLC患者或免疫学完整的荷瘤小鼠血清EO升高。与CGs的抗肿瘤作用不同，EO被发现促进NSCLC的发展。EO与Na，K-ATPase合作，通过在TIME的转录和翻译后水平上精细控制肿瘤或抑制性免疫细胞上的PD-L1表达，在将肿瘤免疫重编程为免疫抑制表型方面发挥重要作用。

文章模式图（图源自Science Advances）

因此，Na，K-ATPase/EO信号通路代表了一种内分泌通路，可以被肺癌细胞利用以促进免疫逃逸。基于这一发现，EO拮抗作用以及CGs或cinobucincini注射液与抗PD-L1免疫球蛋白G（IgG）的联合使用显示出NSCLC免疫治疗的巨大前景。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade5393