单体药理2区-if8+:广中医二院等揭示丹参酮IIA通过SIRT1介导的内质网应激改善Aβ

【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学附属第二医院神经内科\广东省中医院神经内科等研究团队合作近期发表于Journal of Translational Medicine(IF8.44）的一篇文章，揭示丹参酮IIA通过SIRT1介导的内质网应激改善Aβ。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Tanshinone IIA ameliorates Aβ transendothelial transportation through SIRT1-mediated endoplasmic reticulum stress

背景和目的

血脑屏障（BBB）的破坏是阿尔茨海默病（AD）的特征之一，血脑屏障主要由脑微血管内皮细胞（BMECs）组成。因此，改善BMEC功能可能有助于AD治疗。丹参酮IIA（Tan IIA）已被证明可以改善AD的认知功能障碍。在此，我们探讨了Tan IIA如何影响AD中BMEC的功能。

实验方法

Aβ1-42处理的脑源内皮细胞3（bEnd.3细胞）用于体外实验。我们进行了分子对接和qPCR，以确定Sirtuins家族上Tan IIA的靶向分子。应用APPswe/PSdE9（APP/PS1）小鼠进行体内实验。在行为测试之后，通过蛋白质印迹和免疫荧光测定蛋白质表达。通过生化试剂盒分析氧化应激相关酶的活性。尼氏染色和硫黄素T染色分别反映神经变性和Aβ沉积。

主要结果

分子对接和qPCR结果表明，Tan IIA主要作用于Sirtuins家族中的Sirtuin1（SIRT1）。SIRT1抑制剂（EX527）被用于进一步证实Tan IIA可以减轻BMEC中SIRT1介导的内质网应激（ER应激）。行为测试表明，Tan IIA可以改善APP/PS1小鼠的认知缺陷。Tan IIA给药增加了APP/PS1小鼠的SIRT1表达并减轻了ER应激。此外，在动物和细胞中施用Tan IIA后，LRP1表达增加，RAGE表达减少。

结论和意义

Tan IIA可以通过减轻SIRT1介导的BMECs内质网应激来促进Aβ转运，从而改善APP/PS1小鼠的认知缺陷。

图文摘要

【前言】

作为21世纪的一种渐进性神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）已成为人类健康的最大威胁之一。据估计，2018年全球约有5000万人患有AD，到2050年将增至1.52亿。近年来，越来越多的数据表明，血脑屏障（BBB）的损伤是AD的早期病理标志，发生在Aβ斑块沉积和出现认知障碍临床症状之前。脑微血管内皮细胞（BMEC）与周细胞、星形胶质细胞和其他细胞一起是血脑屏障的关键组成部分。由于紧密密封的内皮细胞和脑毛细血管严重限制血液来源分子进入大脑，AD中Aβ的跨内皮转运主要通过血脑屏障BMEC上的特异性受体实现，如LRP1和RAGE。因此，改善BMECs的功能和促进Aβ跨内皮转运是治疗AD的有效方法。

丹参脂溶性成分的代表—丹参酮IIA（Tanshinone IIA）对血管有很强的药理作用。Tan IIA在动脉粥样硬化、心肌缺血、冠心病和脑缺血中发挥治疗作用。此外，最近的研究证明了Tan IIA对AD的神经保护财产。此外，它还可以通过抗炎、抗氧化和抗凋亡来缓解Aβ沉积引起的神经毒性。然而，Tan IIA能否调节AD中BMEC的功能仍有待探索。

【结果部分】

1.Tan IIA上调bEnd0.3细胞中的LRP1，下调RAGE。

2.Tan IIA可改善APP/PS1小鼠的认知缺陷。

3.Tan IIA可降低APP/PS1小鼠的氧化应激，减轻神经退行性变，防止神经元凋亡。

4.Tan IIA可改善APP/PS1小鼠BMECs中sirt1介导的内质网应激。

5.Tan IIA可改善APP/PS1小鼠BMECs中sirt1介导的内质网应激。

6.Tan IIA促进APP/PS1小鼠BMECs中Aβ跨内皮转运。

【结论与讨论】

总之，我们的研究阐明了丹参酮IIA (Tan IIA) 可以通过促进Aβ转运来逆转学习和记忆衰退，其可能机制是减轻大脑微血管内皮细胞中SIRT1介导的内质网应激。然而，SIRT1介导内质网应激背后的详细机制（如其脱乙酰酶功能是否有助于此）仍有待阐明。此外，Tan IIA对AD的神经保护作用仍需在临床试验中确认。从丹参中提取的Tan IIA的药理财产使其成为治疗AD的一种有前景的药物。

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