Nature：川大余达刚课题组与合作者实现电解池调控CO2参与的氮杂芳烃区域选择性羧基化

导读

吡啶和相关的N-杂芳烃常见于药物、农用化学品和其它生物活性化合物中。位点选择性C-H功能化提供了一种制造这些具有药用活性的产品的直接方法。如烟酸衍生物可以通过C-H羧化制备，但这仍然是一种难以捉摸的转化。近日，四川大学的余达刚教授和康奈尔大学的林松教授合作，在Nature上报道了使用 CO2直接羧化吡啶的电化学策略的发展。电化学反应器的选择导致不同的位点选择性：分隔开的电化学电池导致C5-羧基化，而未分隔开的电池促进C4-羧化。未分开的电池反应通过成对的电解机制进行操作，其中阴极和阳极事件在改变位点选择性方面起着关键作用。具体而言，阳极生成的碘优先通过氢原子转移与C4-羧化途径中的关键自由基阴离子中间体反应，从而通过Curtin-Hammett原理改变反应选择性。转化的范围扩大到范围广泛的N-杂芳烃，包括联吡啶和三联吡啶、嘧啶、吡嗪和喹啉。

正文

反应性和选择性是合成化学中需要重点关注的两个方面。如何调控反应性和选择性，实现精准合成，是合成化学家们一直探索的关键问题。吡啶及相关氮杂芳烃广泛存在于医药、农药和材料分子中，氮杂芳烃直接官能团化可高效实现重要分子的合成或后修饰，因此具有重要意义。该领域虽然已有大量报道，但是选择性主要受氮杂芳烃本征的电子立体结构或催化剂控制，选择性单一，要实现可调控的高区域选择性仍然面临巨大挑战。

另一方面，二氧化碳（CO2）作为一种温室气体，对全球气候影响巨大。同时，CO2具有储量丰富、廉价易得、无毒和可再生等优点，是合成化学中的理想碳一资源。利用CO2参与化学转化，高效、大规模合成高附加值的大宗化学品和精细化学品，不仅是服务国家重大战略的重要手段，而且会对可再生资源的开发和利用产生深远影响。在合成化学领域，将CO2应用于重要羧酸分子的精准合成显得尤为重要。其中，由于杂芳基羧酸的重要性以及碳氢键羧基化的简洁高效性，CO2参与杂芳烃碳氢键直接羧基化反应备受关注。虽然目前已有一些重要进展，但还存在底物局限和选择性难以调控等不足，需要发展新策略来满足人们对相关羧酸分子精准合成的需求。

图1. 研究背景（图片来源：Nature）

余达刚课题组一直致力于发展CO2参与的精准合成化学，在可见光催化CO2转化研究（工作总结：Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2518; 代表性工作：Nat. Catal. 2021, 4, 304；Nat. Catal. 2022, 5, 832）的同时，考虑到有机电合成策略利用电子作为清洁还原剂，且可通过改变电流或电压实现反应性和选择性调控的优势，探索了电化学促进的CO2转化（代表性工作：Nat. Commun. 2021, 12, 7086; J. Am. Chem. Soc. 2022,144, 2062），并在研究过程中意外发现了一种有趣的现象：改变电解池类型，就可以改变CO2参与氮杂芳烃羧基化反应的区域选择性！具体而言，在分隔型电解槽中主要得到C5位羧基化（烟酸）产物，而在非分隔型电解槽中则主要得到C4位羧基化（异烟酸）产物。

图2. 吡啶的电化学羧化（图片来源：Nature）

在此基础上，余达刚课题组与美国康奈尔大学林松课题组深入合作，通过大量条件优化、机理实验和理论计算，成功实现了区域选择性可调控的氮杂芳烃羧基化反应，并解释了选择性调控的可能原因：在分隔槽电解体系中，氮杂芳烃在阴极的强还原条件下发生单电子还原，产生氮杂芳烃自由基负离子中间体，在电子云密度更高的C5位对CO2亲核进攻，进一步在阴极发生第二次单电子还原，形成羧基化的碳负离子中间体，进而被体系中的少量氧气氧化，得到C5位羧基化产物。经理论计算，氮杂芳烃自由基负离子中间体无论是在C5位还是C4位进攻CO2都是可逆且热力学不利的，因此后续步骤的热力学驱动就对选择性显得尤为重要。由于在非分隔槽电解体系中，阳极氧化会产生氢受体，促进C4位羧基化中间体（C4位碳氢键键能更低）的氢原子转移（HAT）或质子偶合电子转移（PCET）过程，从而选择性得到C4位羧基化产物。此外，该反应具有反应条件温和、底物适用性广和官能团兼容性好等优点，对一系列取代吡啶、喹啉和其他相关氮杂芳烃有很好的兼容性，以中等至优良的收率得到重要氮杂芳基羧酸。

图3. 底物范围（图片来源：Nature）

作者获得了动力学同位素效应(KIE)数据;方法A在C5处未显示任何原发性KIE，而方法B在C4处显示kH/kD值为2。这些结果表明C4-羧基化过程中C-H键的裂解是决速步，这与Curtin-Hammett原理所提出的选择性控制机制相一致。方法A观察到的小正常KIE表明，产生Int1的初始电子转移步骤可能参与了速率决定过程。因此，该方法提出了一种独特的系统，其中电化学反应的区域选择性可以由电解池结构(分隔与未分隔)控制，从而产生发散的C-H羧基化产物。

图4. 机理研究（图片来源：Nature）

总结

余达刚课题组与美国康奈尔大学林松课题组深入合作，利用CO2作为理想的羧基源，通过改变电解池实现了氮杂芳烃直接高效且区域选择性可调控的羧基化反应，具有良好的底物适应性和官能团的兼容性，为重要含氮杂环羧酸类化合物的制备提供了新方法，也为CO2资源化利用、碳氢键官能团化以及反应选择性调控提供了新思路。

该研究以 “Electrochemical reactor dictates site selectivity of N-heteroarene carboxylations”为题发表于《Nature》（文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05667-0），（2023） 。四川大学为第一单位，化学学院余达刚教授和美国康奈尔大学林松教授为共同通讯作者，四川大学化学学院2022届博士孙国权、康奈尔大学余鹏博士和张文博士为共同第一作者。特别感谢国家自然科学基金委、科技部973项目、四川省科技厅、四川大学和北京分子科学中心的经费支持，同时感谢四川大学分析测试中心王晓燕老师以及化学学院化学专业实验室综合训练平台李静老师和邓冬艳老师的测试支持。

文献详情：

Guo-Quan Sun, Peng Yu, Wen Zhang, Wei Zhang, Yi Wang, Li-Li Liao, Zhen Zhang, Li Li, Zhipeng Lu, Da-Gang Yu*, Song Lin*. Electrochemical reactor dictates site selectivity in N-heteroarene carboxylations. Nature, 2022, https://doi.org/10.1038/s41586-022-05667-0

四川大学化学学院：https://chem.scu.edu.cn/info/1172/5913.htm