江苏
手性胺是很多天然产物和药物的核心结构单元，也广泛用作手性配体和催化剂。因此，发展从简单原料合成手性胺的方法具有重要意义。Heyns重排反应通过α-羟基酮与胺反应直接合成α-胺基酮，仅产生一分子水为副产物，是合成手性胺的高效方法。近年来，有报道使用手性碱催化剂实现了该反应的不对称转化，但存在催化剂用量高、对映选择性不理想、底物局限等问题。例如，手性碱催化体系仅用于合成手性α-烷基-α-胺基酮，在合成α-芳基-α-胺基酮中未见成功报道。这可能是由于α-芳基-α-胺基酮具有更强酸性的α-H，在碱性催化剂存在下易于消旋化。
此前，南开大学朱守非课题组提出了“手性质子梭催化剂”概念，使用同时含有Brønsted酸和Brønsted碱的手性双功能催化剂作为手性质子梭，通过协同的方式，直接催化烯醇及烯醇盐中间体的质子迁移过程，实现了多种极具挑战的质子转移反应的有效手性控制。在上述研究基础上，作者近期使用手性螺环磷酸作为手性质子梭催化剂，实现了首例Brønsted酸催化的不对称Heyns重排反应，以高收率（up to 99%）和高对映选择性（up to 96% ee）合成了系列α-芳基-α-氨基酮，这是此前不对称Heyns反应无法合成的。
该反应底物适用范围较广，α-羟基酮两侧取代基可以为芳基-烷基和芳基-芳基，均能获得优秀的收率和对映选择性。带有给电子基和弱吸电子基的芳胺底物都能给出较好的结果。反应可以耐受稠环、芳杂环，以及卤素、酯基、硝基、硅基等多种官能团。
该反应容易放大，产物可进行多种对映选择性保持的转化，被成功用于多种手性胺合成，提高了一些生物活性分子的合成效率。
作者通过实验排除了上述Heyns反应中存在负氢迁移的可能性，认为手性磷酸催化了酮胺缩合、亚胺异构化和烯醇质子迁移三个过程，并在催化质子转移过程中实现了手性控制。通过计算，作者发现在优势过渡态TS-R中，分子轨道重叠优于相应的TS-S过渡态，进而认为过渡态轨道最大重叠需求是手性质子梭实现手性控制的主要驱动力。这一原理也可用于解释底物芳环取代基电性显著影响对映选择性的现象。
总之，朱守非课题组发展了首例手性Brønsted酸催化的不对称Heyns重排反应，为手性α-芳基-α-胺基酮的合成提供了一种高效方法，也为经历活性烯醇/胺中间体的反应的手性控制提供了新的思路。
论文信息
Highly Enantioselective Brønsted Acid Catalyzed Heyns Rearrangement
Jin Cao, Yu-Xuan Su, Xin-Yu Zhang, Shou-Fei Zhu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202212976
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