瞄准EGFR 21号外显子L858R突变，肺癌成为慢性病不再遥不可及

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两位专家结合临床真实病例，分享EGFR 21号外显子L858R突变NSCLC的诊疗观念。

随着精准医学的不断发展，研究者发现非小细胞肺癌（NSCLC）的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）相继问世，颠覆了既往NSCLC患者的治疗模式，EGFR敏感突变如EGFR 21号外显子L858R突变的相应TKI类药物已广泛应用于临床，为NSCLC患者带来显著生存获益。

重庆医科大学附属第三医院蓝美玲教授通过由中国临床肿瘤学会（CSCO）指导开展的《肺凡先锋营》学术交流活动分享了一例EGFR 21号外显子L858R突变的IV期肺腺癌病例。值此契机，“医学界肿瘤频道”诚邀重庆医科大学附属第三医院谢启超教授和蓝美玲教授结合该病例，针对EGFR 21号外显子L858R突变NSCLC患者的诊疗现状和未来探索方向发表个人学术见解。

专家解读达可替尼真实病例，启发临床诊疗新思路

EGFR 21号外显子L858R突变一直是临床的重点关注突变类型，且已有多款TKI药物可供选择。蓝美玲教授表示，主要通过疗效、不良反应、可及性三个方面的综合考虑后，为《肺凡先锋营》的病例选择了达可替尼一线治疗。达可替尼是一种泛HER（EGFR/HER1、HER2和HER4）抑制剂，具有可选择性和不可逆性，并通过与其HER家族受体靶点结合，达到长期抑制肿瘤的作用

• 在疗效方面，Ⅲ期ARCHER 1050研究[1]结果显示，达可替尼为19号外显子缺失和21号外显子L858R突变人群均带来了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。最新发表的ARCHER 1050研究中国人群OS结果显示，达可替尼相对于一代TKI在中国人群中有OS获益，两组的中位OS分别为32.5个月和23.2个月，与研究总体人群、亚洲人群有一致的OS获益。

• 在安全性方面，ARCHER 1050研究结果显示，与一代TKI相比，达可替尼在所有级别的不良事件发生率、严重不良事件发生率及停药率方面都较为相似。达可替尼的剂量调整后，明显降低了≥3级不良反应的发生率，并且不影响患者的PFS和OS获益。

• 在可及性方面，达可替尼已被纳入最新国家医保，为患者减轻治疗负担，提高患者的生活质量，提高患者的用药依从性。

谢启超教授表示，在《肺凡先锋营》学术交流活动中，该案例之所以从众多病例中脱颖而出，主要有以下几项亮点：

• 充足的人文关怀：该患者在确诊为肺癌后，起初非常抗拒治疗，通过给予人文关怀护理，有效地缓解了患者的恐惧心理，使患者以积极的心理状态迎接治疗，促进病情好转，对于肿瘤患者的康复具有极其重要的意义。

• 精细化管理：患者在发病初期存在严重的心包积液，同时伴有其他慢性疾病，导致心理负担加重。医生团队经过通力协作，针对性处理积液和其他慢性疾病，最终显著改善了患者的生活质量，保障后续治疗的顺利进行。

• 精准治疗：经过基因检测，发现患者存在EGFR 21号外显子L858R突变，结合患者的自身情况，为患者选择了适合的靶向治疗方案。

• 定期随访：随访对于医生诊疗决策的实施有着至关重要的作用，该患者在随访期间未出现任何突发情况，不良反应可控可管理，生活质量较高。

当然，该病例还存在可以改进之处，谢启超教授表示，该病例当时仅针对穿刺组织进行基因检测，若同时对心包积液进行基因检测，可能会有更多信息帮助指导该病例的治疗。由于患者经济条件的限制，未进行微小残留病灶（MRD）检测，MRD检测可以更早发现肿瘤复发和转移风险，快速判断疗效，便于临床医生及时优化和调整患者后续的治疗方案。患者目前处于肿瘤完全缓解（CR）状态，针对肺部病灶，后续是否进行局部治疗达到锦上添花的效果，目前还没有大规模临床研究数据的支持，期待后续研究的探索。

21号外显子L858R突变成为精准治疗蓝本，达可替尼可作为治疗优选

在EGFR突变中，以19号外显子缺失和21号外显子L858R突变最为常见，合计约占EGFR突变的90%。虽然同属EGFR突变，19号外显子缺失和21号外显子L858R突变NSCLC患者的预后、治疗方式均不相同，因此需要区别对待。

蓝美玲教授表示，相比19号外显子缺失患者，21号外显子L858R突变NSCLC患者的预后更差，更易合并其他基因突变、恶性胸腔积液。该类患者的常规治疗疗效有限，二代TKI具有更广泛的抑制谱，可抑制合并突变的克隆扩增，包括EGFR突变或其他HER家族成员的突变。因此，达可替尼对于更容易出现合并突变的21号外显子L858R患者来说，或许是更优的选择。

基于ARCHER 1050研究中达可替尼展现出的优异疗效，第17届中国肺癌高峰论坛专家共识已将达可替尼作为21号外显子 L858R突变患者一线治疗的优先推荐。谢启超教授指出，针对不同肺癌亚型选用不同的药物会使治疗更加精准，21号外显子L858R突变可以成为精准治疗的蓝本。作为肺癌中常见的突变类型，达可替尼等靶向药物的精准治疗可提高患者的生存率，EGFR突变晚期NSCLC的治疗正朝着越来越精确的方向发展。

从“提高治疗依从性”、“培养医院人材”视角，分享肺癌诊疗观念

在临床治疗过程中，临床医生提高患者治疗的依从性对保证治疗效果、改善疾病的预后都有举足轻重的作用。蓝美玲教授结合已分享的病例，强调为了提高患者的依从性，医生可以做到：

• 人文关怀：改善沟通方式，将人文关怀融入医患沟通，对患者的痛苦感同身受，善待所接诊的每一位患者。

• 细致沟通：在治疗开始前对患者进行细致的沟通，与患者充分讲明所患疾病的病因、诊断、治疗方案、治疗方式及疗程、不良反应及注意事项等，提前沟通所赢得的患者信任远强于事后沟通。

• 注重回访：回访对提高患者的治疗依从性具有重要作用，回访时要了解患者的治疗效果、不良反应，了解患者的实际想法，对治疗的困惑等，回访过程中对患者进行解疑释惑。

• 提升能力：医生需要善于学习，掌握好本专业内的新进展，将最好的治疗方案、最适合的治疗方案推荐给患者。只有拥有了过硬的医学知识，才能给患者当好参谋，患者才能信任医生，才会对医生提供的治疗方案提高依从性。

提高肺癌患者的生存不仅仅在于诊疗技术的发展，做好科室建设和人才梯队的培养也同样重要。谢启超教授作为重庆医科大学附属第三医院肿瘤科主任，表示该科室成立至今已有近4年的时间，属于相对年轻的科室。科室拥有60多位医务工作者，3个病区，90多张床位，每年诊疗的患者人数共计约4000人，目前已进入“良性循环”发展态势。科室是医院孕育、培养、发现各类技术人才的重要阵地，人文关怀是科室建设的重要部分，它是连接着医务人员和患者的桥梁，我们科室已经开展了一系列的人文建设和改善患者体验的工作。其次，科室管理需要做到以人定岗，根据人员的特长合理安排工作岗位，扬长避短。在科室建设中要根据的每个人的个性特点进行人员的合理搭配，以使人员特长得到更好的发挥，充分调动人员的工作积极性，保证各项工作任务的如期完成。

靶向药物进入医保，肺癌治疗慢病化“照进现实”

在专业医师团队和针对性抗癌新药的帮助下，晚期肿瘤患者获得了显著的生存期提升，然而伴随而来的问题就是经济负担加重。以达可替尼为代表的多种靶向药物被纳入医保目录，在减轻患者治疗负担的同时，也将为患者提供更多针对性、个体化的临床治疗选择，助力推动肺癌“慢病化”进程。

谢启超教授指出，肺癌的治疗从传统治疗方式发展到现在的靶向、免疫治疗，大大改善了患者的预后。随着更多国内自主探索与研制的新药取得突破性成果并被纳入医保，对耐药机制的认识愈加清晰，越来越多的肿瘤患者获得更优治疗效果的希望，也看到了减轻经济负担的曙光。通过合理的规范化诊疗以及前沿技术，相信肺癌可以慢慢地转变为像高血压、糖尿病一样的慢性疾病，让肺癌患者长期带瘤生存。

参考文献：

[1] Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.

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