挑战全球靶向药巨无霸喜获完胜，泽布替尼坐实同类最优

1“头对头”临床试验最终数据：泽布替尼显示PFS优效性

12月14日，在ASH2022大会的最新突破摘要环节，百济神州公布了泽布替尼“头对头”3期临床试验的一项最新结果，引起了业界人士关注。同日，此结果也在国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表，表明获得了制药领域的最高学术认可。对于国内的创新药来说，这也是第一次。

这项相关的临床研究（ALPINE），是针对难治或复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗，最新公布的结果是无进展生存期（PFS）：泽布替尼疗效优于伊布替尼。

在平均随访时间为29.6个月时，泽布替尼组无进展生存率为79.5%，伊布替尼组为67.3%，泽布替尼将疾病进展的风险降低了35%，差异显著！

此外，在安全性数据方面，泽布替尼也更有优势，尤其是在心脏功能相关的安全性指标方面。在临床试验中，泽布替尼组未出现心源性死亡事件，但在伊布替尼组，心源性死亡事件发生率为1.9%。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）属于成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，主要发生于中老年人群，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。这些肿瘤细胞会表达B细胞受体，在B细胞受体激活之后，细胞内的一个激酶BTK也被激活，导致癌细胞的增殖。

针对CLL/SLL的分子病理机制，BTK抑制剂也就成为重要的治疗手段，一代靶向药伊布替尼于2014年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，适用于既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者。

泽布替尼是一款成功出海的创新药代表，此前已经被美国FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL），华氏巨球蛋白血症（WM），成人边缘区淋巴瘤（MZL）等适应症。在全球范围内，泽布替尼开展了多项临床试验，其中这项关于CLL/SLL治疗的“头对头”临床试验，在欧洲、美国、中国、新西兰和澳大利亚等15个国家的145个临床研究中心入组了652名患者，所有患者分成2组，一组接受伊布替尼治疗，另一组接受泽布替尼治疗，“头对头”比较这两种BTK抑制剂的疗效。

此前，该试验已经报道过客观缓解率（ORR）数据，泽布替尼组和伊布替尼组患者的客观缓解率分别是80.4%和72.9%，泽布替尼的疗效比伊布替尼更高。

而最新的结果进一步表明，泽布替尼不仅仅是在ORR上显示出优效性，在PFS上，也同样显示出优效性。

2有了ORR，为什么还要看PFS? PFS优效性为什么更重要？

要理解PFS的重要性，先要搞清楚ORR、PFS、OS的区别：

1. ORR (客观缓解率)：包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。对于CLL，衡量是否缓解，除了看肿瘤大小的变化，还要评估患者的骨髓造血功能。ORR越高，表示获得缓解的患者越多，治疗效果越好。

2. PFS（无进展生存期）：患者从随机分组参加临床试验至肿瘤发生进展（恶化）的时间。如果PFS太短，说明治疗效果不佳，即便有效果，也不持久。

3. OS（总生存期）：患者从随机分组参加临床试验至因各种原因死亡的时间。OS越长，说明患者生存时间越久。但在血液肿瘤的研究中，由于患者的总生存期通常较长，临床试验通常无法比较这一数据。

在这几个指标中，ORR是一个短期治疗效果的指标，因为在治疗后患者即便出现完全缓解，病情也可能复发。PFS，OS都是衡量长期效果的指标，评估的是治疗对患者生存时间的影响。

PFS比ORR更重要，这应该比较容易理解。“不求天长地久，只求曾经拥有”，这个描述爱情的诗句，只能用来作为名表的广告。

但是，抗癌不是谈恋爱，不能只是在治疗后有过短暂的缓解，“曾经拥有过”就行了。患者需要的是缓解得久一些。当然，最好是能治愈，这是癌症治疗所追求的目标。特别是对于CLL这类需要长期治疗的血液肿瘤，PFS已经是衡量治疗效果的一项“金标准”。

而“头对头”试验，等于是与目前的标准治疗方案“单挑”，希望通过临床试验，来证明新药有更好的效果。药物效果越来越好，离治愈的目的就越来越近。

但是，问题来了，既然生存指标最重要，为什么有的新药仅仅凭着ORR数据，就获得FDA批准呢？。

其实这个问题也很好理解。药物的审批不是FDA的目的，让患者用上有效的新药，才是目的。为了这个目的，FDA会给一些非常看好的试验药物开绿灯，比如说给一张“加速批准”通行证。泽布替尼正是有了这张通行证，才能使用ORR数据作为报批的关键数据。

但是，FDA并不满足“曾经拥有”。上述的批准，只是“加速批准”，这并不是审批的结束。在此之后，药企仍然要补充提交生存期的数据，如果FDA发现一款新药治疗的效果只局限于ORR，在生存期数据方面都看不到效果，也会撤销之前的“加速批准”。很多情况下，药企也会与FDA沟通，主动撤回之前所获得的批准。

2021年3月，K药就主动撤回了对小细胞肺癌二线治疗的适应症，该适应症于2019年6月获得加速批准，但在上市后完成的3期临床试验中，K药没有达到生存期终点。

目前，泽布替尼已经提交CLL／SLL适应症的上市申请。FDA也已经开始审批程序，预计将于明年1月公布审批结果。不出意外的话，FDA很快会批准这个适应症。

如今的泽布替尼获得了PFS优效性数据，又给板上多钉了一颗钉子。

3泽布替尼是目前唯一显示出比伊布替尼有优效性的BTK抑制剂

BTK抑制剂有着广泛的用途，适应症不只是CLL／SLL。正因为如此，第一代BTK抑制剂伊布替尼成为了一个成功的药物。2021年，伊布替尼的全球销售收入高达96.83 亿美元，是该领域的巨无霸，在全球所有药物的销售额中排名第六！

因为有成功，就有复制成功的冲动。目前全球已有5款BTK抑制剂获批上市，此外还有众多处于临床研究阶段的产品。仅仅在国内，就有60多款在研的BTK抑制剂，其中有13款进入临床后期阶段。

但是，与伊布替尼进行“头对头”临床试验的BTK并不多。在国外，另一款BTK抑制剂阿卡替尼也与伊布替尼进行了“头对头”临床试验，但对于治疗CLL／SLL，也只是获得了“非劣效”效果。

事实上，泽布替尼是目前唯一显示出比伊布替尼有优效性的BTK抑制剂。2022年的美国NCCN指南，已经将泽布替尼推荐为有染色体17p缺失／TP53突变的CLL／SLL患者的优先级用药（包括一线和二线），对于其他的CLL／SLL患者的二线治疗，也可优先选择泽布替尼，可以说是得到了指南的最高级别推荐。

伊布替尼属于“同类首款”（FIC）药物，其他的BTK抑制剂，只属于Me-too药物，只有证明了“优效性”，才能成为Best-in-class (同类最优）。

因为临床效果更佳，泽布替尼在全球的销售额正迅猛增长。据此前百济神州公布的数据显示， 2021年泽布替尼全球累计销售额为2.17 亿美元，同比增长 423%。

由于FIC的首发优势，其他的药物很难复制伊布替尼销售额的辉煌。但是，因为泽布替尼的出现，伊布替尼的辉煌将成为历史，BTK的江湖也将变局，特别是在国内，患者不但能用上更好的药，药价也更亲民。

最伟大的爱情故事，往往以悲剧收场，比如“罗密欧与朱丽叶”，比如“梁山伯与祝英台“。

最伟大的抗癌药，应该是让患者获得长久的治愈。

但最伟大的药物不可能一蹴而就，所以才有一代、二代药，希望一代更比一代强。这也是科学家做药的初心。

希望国内能有越来越多的药物研发企业，不仅仅满足于Me-too药物，不但要能做出更多的Best-in-class，更要向First-in-class进发。

这样，抗癌药才会前进，而不是原地踏步。