JACS：镍催化对映选择性还原共轭芳基化和杂芳基化反应

导读

近日，北京大学深圳研究生院周建荣课题组报道了一种镍催化烯酮与芳基和杂芳基卤的对映选择性共轭芳基化和杂芳基化反应。同时，该策略可用于ar-芳姜黄酮（ar-turmerone）以及(+)-托特罗定（tolterodine）和AZD5672中关键手性单元的合成。机理研究表明，反应涉及芳基镍(I)配合物通过1,4-加成插入至烯酮的过程。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c05678

正文

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

金属催化Michael受体的不对称共轭芳基化是构建C-C键的一类重要反应，并广泛用于天然产物和药物的全合成。在过去，手性铜催化剂主要用于芳基金属试剂的不对称共轭加成反应，如Li、Mg、Al、Zn等（Figure 1a）。然而，对于铜催化芳基非金属试剂的立体选择性共轭加成，特别是空气稳定的芳基硼，却较少有相关的研究。相比之下，过渡金属Rh-和Pd-催化烯酮与有机硼试剂的共轭加成，已取得一定的进展（Figure 1b）。对于立体控制和底物多样性而言，铑催化Hayashi-Miyaura反应已成为不对称金属催化领域中最先进的技术之一。同时，芳基卤是一种常见的亲电试剂，可用于多种有机反应中。2013年，Weix课题组首次报道了镍催化芳基卤与烯酮的还原加成反应，涉及η3-1-硅氧基烯丙基镍配合物的形成以及随后与芳基卤进行偶联反应（而不是芳基镍配合物的基元插入）的过程。然而，对于分子间还原芳基化反应仍具有挑战。近日，北京大学深圳研究生院周建荣课题组报道了一种镍催化烯酮与芳基和杂芳基卤化物的对映选择性共轭芳基化和杂芳基化反应（Figure 1c）。其中，有机金属试剂（M = Mn或Zn）不直接参与C-C键的形成。

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首先，作者以(E)-查尔酮1a与4-溴苯甲醚2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以NiBr2(DME)作为催化剂，L1作为配体，Mn作为还原剂，H2O作为添加剂，在DMSO/DMF的混合溶剂中室温反应24 h，可以86%的收率得到产物3a，ee为92%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对芳基卤的底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，一系列不同取代的芳基溴以及杂芳基溴，均可与1b顺利反应，获得相应的产物3b-3ai，收率为61-98%，ee为67-96%。其次，当芳基碘的对位含有不同电性的基团时，也能够顺利反应，获得相应的产物3a、3b、3e、3h、3j、3l和3o，收率为71-94%，ee为87-92%。然而，当芳基碘的邻位含有异丙基时，仅获得26%收率的产物3r，ee为70%。值得注意的是，该反应具有出色的官能团兼容性。

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紧接着，作者对烯酮的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物1中的R为一系列不同电性取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基时，均可顺利与芳基碘或芳基溴反应，获得相应的产物4a-4w，收率为61-96%，ee为84-96%。2-苯亚甲基-1-四氢萘酮以及氧代衍生物，也是合适的底物，可获得相应的产物4x和4y，收率为77-93%，ee为90-91%，dr为1:1（Scheme 2a）。其次，当底物1中的Ar为具有不同电性取代的芳基、萘基、杂芳基时，均可与芳基溴顺利反应，获得相应的产物5a-5n，收率为75-96%，ee为85-96%（Scheme 2b）。此外，以1o为底物，可合成(S)-(+)-ar-芳姜黄酮产物5o，收率为78%，ee为93%（Scheme 2c）。值得注意的是，将配体从L1改为L6时，一系列烯酮可与4-碘甲苯反应，获得相应的产物5p-5r，收率为65-80%，ee为87-93%（Scheme 2d）。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 2）。4'-甲氧基查耳酮与2-碘-4-甲基苯甲醚经芳基化以及Baeyer-Villiger氧化后，可以两步70%的总收率得到产物6a，ee为87%，6a是合成(+)-托特罗定的前体。类似地，通过上述两步反应，可以86%的收率得到产物6b，ee为96%，6b是合成治疗类风湿性关节炎的候选药物AZD5672的关键前体。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的实验研究（Figure 3）。首先，氘代实验表明，在1,4-加成后，O-键合的烯醇镍发生了非立体选择性质子化，生成的氢氧镍(I)配合物可直接还原或将其转化为溴化配合物再进行还原（Figure 3a）。其次，动力学研究表明，4-碘甲苯的反应比溴化物快得多。同时，原位形成的MnX2催化(Z)-1a的缓慢Z/E异构化形成低浓度的(E)-1a，(E)-1a是催化芳基化的反应底物（Figure 3b）。此外，环烯酮的催化芳基化导致烯酮的转化率为50%，外消旋产物4z和4z′的收率很低，且存在大量的双芳基化副产物（Figure 3c）

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同时，作者还使用镍配合物进行了相关的化学计量反应（Figure 4）。配合物7与1b的实验研究表明，Mn粉还原对于芳基转移是必不可少的。同时，在室温条件下镍配合物上的配体交换缓慢以及配合物(L1)MnBr2不参与向烯酮的立体选择性芳基转移的过程（Figure 4a）。配合物8与1b的实验研究表明，在高镍浓度下可能存在镍的双金属配合物，并导致较少的立体选择性途径（Figure 4b）。

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此外，通过紫外-红外光谱对Mn还原(L1)Ni(o-iPrC6H4)Br（8）的动力学研究表明，在反应2-10 min内可迅速生成(L1)NiI(o-iPrC6H4)（9），其最终转化为(L1)Ni0。同时，用锌粉还原比锰粉还原更快，并显示出类似的动力学曲线（Figure 5）。

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同时，作者通过EPR研究，进一步对(L1)NiI(o-iPrC6H4)（9）的结构信息进行了研究（Figure 6）。

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此外，作者还对(L1)NiI(Ph)（9）与烯酮1b的1,4-加成和1,2-加成进行了相应的过渡态和相对自由能的计算研究（Figure 7）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 8）。首先，(NN’)Ni0与ArBr进行氧化加成，生成(NN’)NiII(Ar)Br，其通过Mn粉还原，生成(NN’)NiI(Ar)。其次，(NN’)NiI(Ar)与烯酮经基元1,4-加成，生成O-烯醇镍配合物，其经水解后，可生成目标产物。同时，(L1)NiI(OH)（或其二聚体）或（L1”NiI(Br)（或其二聚体）在Mn粉还原下可完成催化循环的过程。

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总结

北京大学深圳研究生院周建荣课题组报道了一种镍催化α,β-不饱和酮的对映选择性还原(杂)芳基化反应。同时，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高、立体选择性出色等特点。机理研究表明，反应涉及芳基镍(I)配合物通过1,4-加成环状过渡态插入烯酮的过程。

文献详情：

Luoqiang Zhang, Mengxin Zhao, Maoping Pu, Zhaoming Ma, Jingsong Zhou, Caiyou Chen, Yun-Dong Wu, Yonggui Robin Chi, Jianrong Steve Zhou*. Nickel-Catalyzed Enantioselective Reductive Conjugate Arylation and Heteroarylation via an Elementary Mechanism of 1,4-Addition. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c05678