中医药网络药理学:《指南》引领下的新时代发展

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中医药凭借整体观和两千多年来临床使用天然药物的实践经验,在疾病的预防和治疗中有独特优势。中医药诊疗思想和丰富临床经验中的“整体”特色孕育了以“网络”和“系统”为特色的新一代研究模式。该模式在生物医学大数据和人工智能时代得到了快速发展,其中有代表性的研究领域———“网络药理学”为人工智能与中西医学交叉研究、分析海量生物医学数据、建立从数据到知识的转换提供了新的思路和方法。中医药领域在提出“网络靶标”核心理论、促进网络药理学起源和发展过程中起着关键作用,并且率先制订了第一个网络药理学国际标准《网络药理学评价方法指南》。在理论上,网络靶标能够机制性关联药物与疾病,并定量表示药物整体调节作用机制;在方法上,网络药理学朝向计算、实验和临床相结合的研究模式发展。该文介绍了中医药网络药理学近期在预测药物靶点、理解药物和疾病的生物学基础、寻找病证标志物等方面取得的重要进展。随着《网络药理学评价方法指南》的提出,网络药理学的发展有望越来越规范、健康,基于网络靶标的中医药研发模式将产生更多高质量研究成果,有力促进中医药现代化和国际化。

在生物医药大数据、人工智能的时代背景下，以网络和系统为特色的新一代医药研究模式受到越来越多的关注，网络药理学应运而生。网络药理学从复杂生物网络的角度理解病证和药物作用机制，与中医药学的“整体”特色不谋而合。中医药领域率先提出网络药理学的核心理论网络靶标，在网络药理学的起源与发展中发挥着重要作用。中医药网络药理学已被越来越广泛地应用于中药、证候、方剂等领域的研究中，呈现出计算、实验和临床相结合的发展趋势，为用现代科技解读中医药原理、促进中医药现代化和国际化提供了具有原创性的新动力。中医药网络药理学有着广阔的前景，但也面临着诸多挑战，存在研究质量参差、缺乏规范等问题。《网络药理学评价方法指南》的制定为网络药理学这一新兴学科的健康发展走出了重要一步，有助于推动基于“网络靶标-系统调节”的医药研究新模式更规范、更严谨地开展应用，推动中医药研究开拓网络药理学的新前沿。

1、中医药网络药理学的起源与发展

当前医学与生命科学领域产生的大量数据推动了系统生物学、生物信息学、计算生物学等交叉学科的兴起。特别是近年来，医学与生命科学进入大数据、人工智能时代，海量复杂的生物信息数据推动国内外研究者的思维从“还原论”转向“系统论”，从单一的、孤立的研究模式转向多层次、系统性的研究模式来进一步理解和阐释中西医药的科学内涵。国内外学者开始将眼光聚集在多层次生物要素通过相互作用所形成的“网络”，从这一整体与系统的角度切入开展中西医药研究。“网络药理学”应运而生并快速发展，与同样从整体角度出发的系统药理学、网络毒理学、整合药理学、生物信息学、系统生物学等相关学科一起，为医药尤其是中医药研究带来了前所未有的机遇。

在整个学科的起步与发展过程中，我国学者发现传统医药研究模式存在的局限，并针对相关问题提出了一系列假说与对应的研究思路。在网络药理学前期发展的重要节点上，我国学者扮演了十分重要的角色，对整个学科的发展起了引领作用(图1)。

20世纪90年代

清华大学李梢教授

突破“单靶标”研究局限为“网络靶标”

1999年

中国科协首届学术年会

李梢教授提出假说“中医药和生物分子网络之间存在联系”

2002年

清华大学李梢教授

中药方剂的作用机制可能在于对复杂疾病的功能基因网络的影响，从而发挥“多因微效”的整体调节作用，由此“涌现”疗效

2007年1月

清华大学李梢教授

利用生物信息学方法首次构建出中医寒热证生物分子网络

2007年7月

中药方剂网络调节研究框架

2007年10月

英国药理学家Hopkins提出“网络药理学（network pharmacology）”一词

2008年3月

李梢教授课题组进一步研发了基于生物网络的致病基因高精度预测方法，随后发展了基于生物网络的药物组合协同作用确定方法，获中国、美国发明专利

2008年10月

Hopkins发表论文提出网络药理学是“下一代药物研发模式”，内容涵盖系统药理学、多向药理学等方面

上图源自网络

1999年，李梢率先提出假说认为中医证候与生物分子网络存在关联。2002年提出中药方剂可能通过发挥“多因微效”的综合调节作用来调控复杂的疾病基因网络，并产生协同效应。2007年1月，他通过计算和实验首次构建出中医寒热证候的生物分子网络，并提出了基于生物网络的中药方剂研究框架。在上述文章出版后，同年10月，英国学者HOPKINS A L提出“ 网络药理学” 名词 。2008年，HOPKINS A L撰文认为网络药理学是“药物发现的下一代研究范式”。2009 年， 潘家祜发表《基于网络药理学的药物研发新模式》，李梢提出“表型网络-生物网络-中药网络”模型用于中医证候和中药方剂研究 ，进而于2011 年首次提出“网络靶标”概念，并提出基于网络靶标的协同药物组合预测算法，被Faculty of 1000(F1000)选为网络药理学的必读论文。至此之后，网络药理学便踏上了发展的快车，海内外的相关研究逐步增长，这之后的近十年时间里，大批网络药理学相关的文章陆续涌现，获得学界越来越多的关注。因此，自Web of Science(WOS)和中国知网(CNKI)数据库，摘录部分高被引文献如下。2011年，李翔等针对复方丹参方的主要活性成分进行了网络药理学分析，获139次引用。2012 年，刘志华等发表《网络药理学:中医药现代化的新机遇》，指出了网络药理学在中医药现代化中的作用和应用。2013 年，李梢等发表《Traditional Chinese medicine networkpharmacology: theory， methodology and application》一文，进一步阐明了“网络靶标，多成分药物”的新模式，并在方剂的药效物质与作用机制等方面得到了有效应用，该文在CNKI 引用250次、WOS 引用620次[13] 。同年，TAO W Y 等基于网络分析预测了郁金方治疗心血管疾病的活性成分与潜在生物靶点。2014 年，LIANG X J等在《Molecular BioSystems》发表封面文章以六味地黄丸为例探究了分析中药方剂的新模式，同年LI H Y 等分析了葛根芩连汤治疗2型糖尿病的生物活性成分和网络调节机制，LI X 等则探究了芪参益气方的潜在作用机制。2015 年，张彦琼等总结了网络药理学与中医药现代研究的若干进展，并给出相关建议，获得CNKI 282次引用。2019 年，ZHANG R Z 等对中医药网络药理学所需的数据库进行了汇总和评价，被引158 次。2020年，LUO TT 等在综述中回顾了网络药理学在中药研究方面的方法、应用与展望。2021年，由李梢团队领衔制定的首个网络药理学国际标准《网络药理学评价方法指南》发布，进一步规范和引导中医药网络药理学研究，促进学科健康发展。

不难发现，网络药理学的起源与发展始终伴随着对中医药的研究。中医药积累了几千年的临床经验，主要干预对象为证候，以“病-证-方”结合的整体诊疗模式为特色，在治疗复杂疾病方面具有自身的特色与优势。中医药的整体观和丰富经验一方面使以“还原论”为核心的医学研究模式暴露出其局限性；另一方面，又催生了以网络为特征的新一代医药研究模式。因此，中医药与网络药理学不谋而合，中医药网络药理学应运而生。中医药网络药理学是以生物网络为基础，揭示复杂疾病、证候和方剂之间相互联系的方法学。其核心概念“网络靶标”指的是中药方剂或组合药物以病证生物分子网络及其关键模块为靶标，对疾病或证候发挥综合性系统调节作用，中药方剂的整体调控机制可以通过定量表征关键的生物分子、通路以及生物模块来阐释。因此，中医药网络药理学中的“网络”一词涵盖了中药、靶点(分子、细胞等多层次生物靶点)、证候、疾病等多种要素，充分体现了中医药“整体观”的特性，网络药理学与中医药也因此互为补充，协同发展。自2007 年以来，“网络靶标”被不断应用于探索新的前沿，新的解读与应用为中医药网络药理学的发展注入了新的活力。中医药网络药理学发展迅速，其应用领域不断拓展，在药效学、疾病和证候标志物的发现、药物重定位等领域均取得了成果，研究方法也从单一网络的简单分析逐步转变为多层、动态的复杂网络分析，从依赖公开数据转变为综合处理计算、临床和实验等多方面数据(图2)。

图2　中医药网络药理学的技术路径与发展方向

作为一个交叉学科，网络药理学以及中医药网络药理学与生物数据，实验技术，计算机算法，数据库发展等息息相关。特别是近些年来，以大数据和人工智能为代表的计算机领域相关概念和算法的发展，以及快速进步的高通量与组学技术所提供的海量生物医学数据，极大助力了网络药理学包括中医药网络药理学的进步，使得整个学科的影响力日益扩大。据WOS和CNKI统计，网络药理学领域发表的文献数量在国内外均呈稳步快速增长，特别是从2017年以来，文献数量翻倍增长，至2020年末已发表2000余篇相关文献。由于中医药研究在网络药理学研究中的重要地位，进一步分析中医药网络药理学的文献发表趋势及比例，中医药网络药理学发展与网络药理学趋势一致，且2020 年所占比例为62.5%，纵观整个发展过程，其比例达到总量的一半以上，为58%，也进一步说明了中医药研究在网络药理学中的重要程度。探索中医药效应主要通过中药药理学研究实现，然而由于中药复杂的物质基础与作用机制，中药药理学难以从整体角度达成目标。中医药网络药理学在综合化学信息与生物信息的基础上，通过分析为实证研究指示研究方向，大大加强临床与实验研究的针对性。与中药药理学相比，中医药网络药理学研究在近十年来增长更为迅速。然而，在迅速发展的同时，网络药理学也出现了研究质量良莠不齐、数据缺乏规范、科学检验不足等现象。2021 年，由清华大学与世界中医药学会联合会网络药理学专业委员会制定的《网络药理学评价方法指南》发布，规定了网络药理学研究的评价内容和标准，对网络药理学以及中医药网络药理学领域的规范化发展有着重要指导意义。

2、网络药理学评价方法指南

中医药网络药理学作为一个新兴学科，快速发展的同时也暴露出了许多问题，这里主要说明其中几点。

首先，确定研究课题时，研究对象的临床基础不扎实。中药尤其是中药复方的价值在于临床有效性，然而以中药复方为研究对象的网络药理学研究常忽略中药复方在当前医疗环境下的临床有效性，特别是优效性，以及疗效特点。

其次，生物信息数据库种类繁多，各自不同的标准使得难以对不同数据库进行比较与整合，特别是中医药数据库，由于发展历程短，信息碎片化，不同的数据库内容互不相同，最终导致数据可靠性低，这呼吁着新的标准化中医药数据库的建立。

第三，网络分析方法缺乏创新性及与自身研究的契合度，许多研究囿于固有的方法，照搬已有的成熟技术来进行研究，全然不顾研究对象的特性，整体研究在方法部分缺乏创新性。

第四，网络分析结果需通过实验科学提供最终证据，对结果进行进一步的验证与阐释，这一重要环节也往往由于各种原因被遗漏。上述问题同样也存在于其他网络药理学研究中，因此亟须建立严谨规范、科学统一的评价标准，以保障中医药网络药理学与整个网络药理学学科的健康发展。2021年2月，世界中医药学会联合会通过了《网络药理学评价方法指南》(以下简称《指南》)。《指南》以“网络靶标”理论为基础，建立了网络药理学研究的评价标准，对规范网络药理学研究、促进研究领域健康发展有着重要意义。

《指南》规定从可靠性、规范性、合理性3个方面进行评价。网络药理学研究的一般流程可分为数据收集、网络分析、结果验证3个过程，不同过程所关心的具体问题不同，因此，《指南》为每个过程分别设立评价的技术内容。具体来说，可靠性的主要评价内容包括数据是否准确、完整、可公开获取，网络分析方法的准确性和稳定性，实验验证方法的信度、效度和结果的可重复性；规范性主要包括数据信息的完整描述、数据收集与处理方法的描述是否清晰，算法设计或网络分析流程是否清楚，算法开发是否有严谨的方法学评价，分析方法和技术指标是否能够溯源，采用的模型和操作流程是否进行了清晰描述，结果评价指标和结果描述是否明确、客观；合理性主要包括数据提取与筛选是否符合研究目的、达到筛选要求，选用的网络分析方法和指标能否满足需求，结果验证所用模型和指标是否适合研究内容。

网络药理学研究按分析对象可分为疾病、药物两类，按分析目的可归类为数据库开发、算法开发、机制研究、技术应用四大类。对不同类型的研究，评价时的侧重点也有所不同。例如，数据库开发强调信息提取与转换的规范性；算法开发类研究注重方法的正确性、准确性和稳定性，以及必要的结果验证；疾病与药物机制研究则要求构建合适的动物、细胞等模型进行验证。《指南》对不同类别的研究分别规定了必须开展的基础性评价内容和可选的扩展性评价内容。

《指南》为网络药理学研究提供了规范，有利于推动形成更严谨、更科学的研究范式，对网络药理学学科健康有序发展、进一步助力疾病与药物研究有着重要的指导作用。此外，鉴于学科相似性，《指南》对与网络药理学存在相近之处的学科发展也有借鉴意义和参考价值。系统药理学强调在多个尺度上进行网络分析，从整体的角度整合多层次多组学数据以识别药物作用机制。中医方证代谢组学结合了中药血清药物化学和代谢组学，一方面识别证候生物标记物，另一方面建立方剂药效生物评价体系，阐释方剂的药效物质基础和作用机制。方剂组学是一种以质量控制和药效研究为基础的中药复方研究模式，基于组学和分析化学技术分析中药方剂的作用靶点和调控机制。整合药理学强调“整体与局部”“体内ADME 过程与活性评价”“计算、体外与体内”等多层次、多环节的整合研究，体现了系统论和还原论的结合。此外网络毒理学、模块药理学等均是采用网络分析的思路与方法。由于与网络药理学的研究对象和研究方法存在共同点，《指南》的思想与部分内容对上述学科领域均具有较好的适用性。作为中医药领域第1个正式制定的关于新兴学科的国际标准，《指南》走在了中医药原创研究朝向规范化、国际化发展的前列，对相关学科的发展有着积极的借鉴意义和参考价值。

与此同时，应当注意到网络药理学非常年轻，还处于不断发展的过程中，研究成果还在快速增长和累积中，无懈可击的“经典”或许很快落伍。《指南》针对当前学科发展中暴露出来的主要问题提出了规范，但由于学科的快速发展，《指南》中提出的评价方法也会有不足之处，未来仍有很大的改进空间，需要随研究领域的发展及时进行补充和调整。

3、中医药网络药理学与人工智能、临床试验、实验研究的结合

《指南》除了“顾后”，还需“瞻前”。近年中医药网络药理学的研究呈现出与计算、临床、实验的深入互动，以及与信息科学、生物学、医学交叉发展的趋势。在实际研究中，研究者常需要设计实验来验证计算结果，而对具有辨证论治特点的中医药来说，在难以用细胞或动物模型模拟证候时，则需要临床资料提供参考信息。中医药网络药理学为从大量的临床和实验数据中全面了解中医证候和中药药效机制提供了一条可行的途径。计算、实验和临床相结合是中医药网络药理学发展的一个重要方向。《指南》在制定过程中充分考虑到这一发展趋势，提出“推动网络药理学更规范地开展计算、实验、临床应用”，并对不同类型的研究分别制定评价内容。本节针对《指南》制定所依据的趋势，分计算、实验、临床三方面介绍中医药网络药理学近期研究进展和案例，并对照《指南》的标准指出一些研究的不足之处。

3.1、人工智能、大数据在中医药网络药理学中的应用

网络药理学思想与生物信息学、系统生物学、网络医学、人工智能、大数据科学等相关研究领域是同步兴起、融合发展的。网络药理学以“网络靶标”理论为核心，依据“网络靶标”理论、大数据和人工智能，研究者开发了多种基于网络药理学的中医药研究模型和算法。这些方法经历了从单层网络到多层次网络的发展，并结合了神经网络、深度学习和单细胞测序等人工智能、大数据、生物学前沿技术，为中医药网络药理学带来了新的见解。

随着中医药与生物信息数据的不断积累，研究者们建立了许多包含中药方剂、中药成分和证候等中医药信息的数据库，为中医药网络药理学研究提供数据支撑。例如，TCMID包含了文献挖掘得到的中药方剂、中药材、中药成分及作用靶标等信息，通过建立中药成分、疾病与致病基因间的关联来分析中药的作用机制。TCMGeneDIT是一个包含中草药、化合物、中药功效、基因、疾病及其相互关系的数据库，用于通过基因调控关系理解中药作用机制。ETCM数据库提供了中药方剂、中药化学成分信息，并能够根据结构相似性预测中药成分的靶标。SymMap数据库记录了中药和证候关联的数据。HIT数据库记录了文献中报道的中药活性成分直接和间接相关的靶标信息。这些数据库为理解中药治疗病证的生物功能模块和作用机制提供了数据资源。

3.1.1、预测药物靶点及结合模式

药物靶点的确定是药物发现中的关键步骤。YANG J等搭建了一个网络计算服务器ChemGenerator，该服务器在经过神经网络训练后能够生成合法有效的分子，同时可使用既定的训练模型生成针对特定靶标有效的新分子，确定新的化合物和靶标相互关系。Pred-binding将支持向量机和随机森林算法应用于基于大规模数据集的蛋白质-配体亲和力预测问题。基于表示学习的HTINet(herb-target interaction network)模型根据症状将中西医相关数据整合成多源异构网络，建立有监督分类模型预测药物-靶标相互作用。DeepDTA使用蛋白质和化合物序列信息，通过卷积神经网络进行结合亲和力强度的预测。随着研究的深入，人们不满足于仅预测药物与蛋白质的亲和力，进一步预测药物与蛋白质的结合模式。李梢课题组研制了GIFT、VISAR 2种新算法，GIFT统计模型基于药物与蛋白质的相互作用推断药物的子结构与蛋白质结构域之间的相互作用，该模型引入全局优化帮助揭示药物-蛋白相互作用模式。VISAR(visualized structure-activityrelationship)是一种基于深度神经网络分析药物-蛋白结合模式的算法和可视化工具，该方法可以揭示化合物子结构对整体作用的贡献度。Transformer-CNN 是一个定量构效关系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)预测和解释模型，利用了迁移学习，能够在小规模数据集上表现出较好的性能。上述研究均详细介绍了数据来源和模型算法，并且采用至少一种评价指标验证了模型的性能。

3.1.2、药物重定位和中药方剂机制解析

药物-靶点相互作用结合疾病-基因关系可以用于发现药物适应症，为药物重定位提供指导。CHENG F X等利用网络拓扑属性量化疾病蛋白和药物靶点之间的关系获得新的药物-疾病关联，用于药物重定位。抗癌协同作用排序系统(ranking-systemof anti-cancer synergy，RACS)利用药物药理特性、药物靶向网络和转录组特征来预测抗癌药物组合。GUO F F等以小儿扶脾颗粒为例，通过结合基于细胞功能指纹相似性评估与一种无监督学习策略，探讨了小儿扶脾颗粒治疗功能性消化不良的机制。ZHAO J等开发了名为SRWR( signedrandom walk with restart)的随机游走算法，结合转录组分析、统计分析、网络算法、生物信息学分析以及药理学验证，分析了灯盏细辛注射液治疗缺血性脑卒中的抗血小板和神经保护机制。MD-Miner(mechanism and drug miner)方法通过整合已知疾病基因与患者基因表达谱构建患者特异性信号传导网络，利用药物靶标和药物诱导的表达谱数据构建药物作用机制网络，并结合药物作用网络进行个性化药物重定位，不足在于仅通过引用文献中的细胞系实验验证了部分重定位结果。YANG J 等通过结合网络药理学与机器学习探索8种经典中医药方剂治疗不同类型冠心病的机制，尚需进一步临床或实验支撑其结论。

3.1.3、阐释病证发生发展机制

中医药网络药理学方法也被用于从整体角度解释疾病、证候的发生发展。GUO YC 等结合临床组学数据与动力学数据，提出了一种表征复杂疾病动态演变过程的定量数学模型，系统揭示了寒热证相关的代谢-免疫失衡与炎癌转化的内在关系，为中西医结合提供了范例。DIAMOnD方法从已知的病证相关生物分子出发，在相互作用网络中识别病证模块，并以哮喘疾病模块为例通过计算和实验方法对功能进行了验证。MapGene 是一种结合功能模块和网络紧密中心性的疾病基因排序方法，能够减轻相互作用网络不完整带来的影响。李梢课题组在前期研制的致病基因预测算法CIPHER、药物靶标预测算法drugCIPEHR、疾病-分析-药物共模块算法comCIPHER的基础上，进一步开发CIPHER-SC方法实现了一个完整的端到端疾病基因关联推断学习算法，该方法将单细胞转录组数据纳入生物网络，实现细胞类型特异性预测。此外，中医药网络药理学还被用于研究不同证候之间的差异和关联，采用动态网络生物标志物(dynamic network biomarker，DNB)方法解释中医证候的动态变化。

3.2、与临床相结合的中医药网络药理学研究

网络药理学研究与临床研究有着紧密的联系。一方面，临床获得的数据是网络药理学研究重要的数据来源。另一方面，通过网络药理学分析方法得到的关键靶标、关键模块、关键药物成分、关键生物通路等预测结果需要经过实验验证，而临床实验是最为严格和可靠的验证方式。近期，结合临床数据的中医药网络药理学研究在理解病证的生物学基础、寻找病证标志物、解析中药方剂作用机制等方面取得了许多进展。

3.2.1、病证标志物的发现

鉴定病证标志物的研究属于《指南》中诊疗发现一类，除数据和分析方法外还要求通过实验、临床等方法验证结果。鉴于中医证候通常是定义在整体层面，与中医证候相关的研究尤其需要临床数据作为支撑。李梢课题组基于寒热证生物网络发现胃炎患者寒、热证分别的标志物，确定了基因表达网络与中医证型的关系；同时发现舌苔微生物组可作为寒、热证生物标志物；进而在具有中医胃火相关表现的患者中首次构建出胃炎癌转化的单细胞网络，突破性发现胃癌“极早期”细胞，为胃癌防控前移提供新的分期与靶点。网络药理学方法还被应用于胰腺癌预后相关生物网络，多层次、动态网络关联分析方法得出胰腺癌精准化疗标志物，经多中心大样本临床验证效果显著优于现有标志物。上述病证标志物研究都进行了网络分析和临床验证；还有一些学者从临床数据中发现结直肠癌分型标志物，尚需对网络分析结果进行独立验证。

3.2.2、中药、方剂的网络调节机制解析

中医药网络药理学结合临床的研究思路已被成功应用于分析中药方剂灯盏生脉胶囊治疗血管性认知障碍、银屑灵治疗银屑病的作用机制。利用临床转录组数据探讨脾虚证的生物学基础，发现患者生物分子网络中的异常模块及补脾气中药的治疗机制。LI Y G等对比了健康对照和凉血解毒汤治疗前、后的银屑病患者的外周血单核细胞转录组，从中找出了凉血解毒汤干预的疾病模块和与药物反应相关的特征。外周血单核细胞RNA测序技术还被应用于识别雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的疗效标志物，并建立疗效预测模型。ZENG P等结合GEO(gene expression omnibus)临床信息数据库与网络分析方法确定了钩藤中的主要生物碱对阿尔茨海默病的作用机制，但对关键靶点仅通过分子对接验证，缺少实验支撑。另一项加味四君子汤治疗慢性萎缩性胃炎机制研究中同样没有对网络分析结果进行足够的实验验证。结合临床的中医药网络药理学研究正在受到越来越多的重视，帮助人们加深对病证及药物机制的理解。

3.3、结合实验的中医药网络药理学研究

近年来，中医药网络药理学研究越来越多的将计算和实验相结合。计算结果往往需要在细胞或动物模型上进行实验验证，新兴实验技术如高通量实验、单细胞测序、基因编辑等也推动着中医药网络药理学的发展。新技术的引入不仅为中医药网络药理学研究提供了更丰富的数据，也为中医药网络药理学研究框架带来了更多可能性。下文为中药活性成分研究、中药与方剂机制研究、病证标志物研究三类列出对应案例(表3)。

3.3.1、识别中药活性成分及其生物功能

中药往往通过影响多个靶点产生治疗效果。中医药网络药理学的鲜明特点是采用多种计算与实验相结合的方法分析中药及其成分的作用靶标，并且在病证生物分子网络的基础上理解中药及其成分的作用机制。ZUO H L等通过网络分析探究了心血管药物和活血化瘀药对丹参-川芎的共同靶点、通路和网络模块，通过体外验证及斑马鱼模型的体内实验分析，发现神经-内分泌-免疫网络可能是药对发挥作用的关键。基于网络药理学的筛选策略发现川芎嗪有效减轻甲氨蝶呤诱导的氧化损伤，进一步在大鼠上评估了其作用和机制。丹参素冰片酯(tanshinol borneol ester，DBZ)是一种新的合成化合物，采用网络药理学研究方法预测并实验检测了DBZ 对血管生成过程的调节作用和机制。LI P等利用代谢组学研究了黄连和小檗碱对脓毒症的治疗作用，发现黄连和小檗碱都能逆转脓毒症引起的能量代谢和氨基酸代谢的改变。印度研究者鉴定出了甘草中约1600种代谢物，进而基于代谢物-蛋白质相互作用网络分析甘草的神经保护机制，并进行实验验证。

3.3.2、揭示中药、方剂的科学内涵

网络药理学方法同样被用于扶正中药在肿瘤治疗中的生物学机制研究，通过结合大规模靶标预测和高通量基因组检测技术，较为系统地分析了癌症治疗中常用的47种扶正中药网络调节机制，提示扶正中药在肿瘤免疫、肿瘤预防方面具有潜在开发价值。中药方剂机制研究主要是对方剂中各成分的作用靶点进行分析，衡量这些靶点与病证生物分子网络关键模块之间的关系，据此探索中药方剂配伍规律的科学内涵，解释传统方剂疗效机制，发现新的适应证。GUO Y C等提出了一种网络计算与实验相结合的研究方法，构建炎癌转化生物分子网络，识别出差异遗传相互作用网络模块，并揭示了六味地黄及其类方中对代谢-免疫等协同作用模块的多种有效干预成分。清络饮是治疗类风湿性关节炎热证的中药方剂，网络药理学分析和代谢组学技术共同揭示了其抗风湿作用机制。结合网络药理学计算预测和转录组实验分析了青钱柳复方预防和治疗糖尿病的作用机制，结果表明青钱柳复方可显著抑制糖尿病大鼠炎症和凋亡相关基因表达，减轻肝脏损伤。LI M Y等结合网络药理学和代谢组学分析玉屏风颗粒的免疫调节机制。吴高松等采用血清代谢组学和肠道微生物组学研究了清肺排毒汤对大鼠代谢及肠道菌群的影响，解释了清肺排毒汤可能的药效机制。REN Y L等在心率衰竭小鼠模型上，通过结合UHPLC MS/MS和生物网络分析研究了四妙勇安汤的心脏保护机制。

3.3.3、鉴定病证生物标志物

检测技术的进步也为生物标志物带来了新的可能性。通过单细胞RNA测序技术，李梢课题组识别出来自热证相关患者的胃癌极早期细胞及其生物标志物。进而，在建立寒热证舌苔菌群网络的基础上，通过宏基因组测序证明舌苔的简明弯曲杆菌等菌群可能是胃癌前病变潜在的非侵袭性生物标志物。HUANGH M等基于尿代谢组学分析，在血瘀证发展过程中鉴定出10种代谢物作为潜在的生物标志物，尚需进一步研究。中医药网络药理学一方面利用现有实验技术，一方面也在积极探索适应自身需求的新实验方法。临床和实验已经成为中医药网络药理学研究框架中不可或缺的重要组成部分，为深入开展中医药研究提供数据支持和验证。

4、展望

网络药理学作为一个新兴学科，发展迅速，其分析方法与整体观理念被应用到众多新兴领域以探索、揭示生物信息之间的联系。在这些研究中，占据较大比例的“中医药网络药理学”是当前也是今后的重点研究领域。中医植根于对于人体复杂系统的整体观察，中药由多成分组成，成分间可能互有关系，不同成分与人体又可能发生不同的作用，这种多成分、多靶点、多效应的特征导致了研究者难以对中医学的科学原理、中药的物质基础和作用机制等进行深入阐释，中医药网络药理学有望解决这一难题，并从机制上建立起中医与中药，乃至中西医学的桥梁。新的《指南》的提出，为这个快速但是有些无序生长的学科制定了一个框架与方向，有望使目前的研究更加规范，更加贴合实际，也从根基上保证了该研究领域的健康发展。

生物医药大数据的快速增长，推动中医药网络药理学进一步结合计算、实验、临床等多方面信息进行深度融合，综合分析。通过多层次多方面跨学科生物信息的交叉整合，中医药网络药理学有望对中药方剂，中医证候等方面的研究提供帮助。同时随着实验技术与计算方法的发展，积累的生物数据将促进中医药网络药理学与网络药理学的研究质量逐步提高。在此基础上，希望中医药网络药理学能够进一步推动中医药的现代化、国际化，为解读中医药的原理提供新的科学依据，持续促进中医药的传承、创新、发展。

[1]王子怡,王鑫,张岱岩,胡元佳,李梢.中医药网络药理学：《指南》引领下的新时代发展[J].中国中药杂志,2022,47(01):7-17.DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20210914.702.

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