FSHW | 海藻糖：具有神经保护作用的运动模拟剂？

Introduction

衰老伴随认知功能减退，这一现象与受损的蛋白质和细胞器蓄积有关。自噬-溶酶体途径是细胞清除异常蛋白质和细胞器的重要机制，但衰老导致自噬-溶酶体功能下降。通过基因调控或药理学手段恢复自噬功能可逆转衰老相关记忆减退。

运动是新发现的自噬激活剂。 苏州大学体育学院罗丽教授课题组 前期研究发现，运动可改善海马神经元自噬-溶酶体功能和线粒体质量控制，对老年脑发挥神经保护效应。然而，老年人因慢性疾病、体力衰退等原因，从事体育锻炼的强度和频率可能达不到有效诱导自噬激活的程度。那么，是否能通过营养学手段模拟运动对老年脑的神经保护效应？本研究针对这一问题开展了探索。

海藻糖是一种天然双糖，在自然界广泛存在于各种生物体中，尤其在酵母中含量较多，面包和啤酒等发酵食品及虾类等也含有海藻糖。海藻糖已被鉴定为一种非mTOR依赖的自噬激活剂。在神经退行性疾病动物模型中，海藻糖能减少脑内炎症、提高抗氧化防御能力，显著改善神经元自噬功能。口服2%海藻糖溶液1月后，衰老小鼠皮层组织中自噬标志蛋白LC3-II水平增加，协调性运动功能改善。

基于此，罗丽教授课题组认为，海藻糖可能在改善衰老小鼠皮层组织自噬功能、发挥神经保护作用方面具有与运动相似的效应，并可能成为一种新的延缓脑衰老的运动模拟剂。此外，该研究还针对运动和海藻糖联合干预是否具有协同效应进行了探索。

图1 实验流程

Results and Discussion

运动和海藻糖联合干预显著提高了老年小鼠耐力，效果优于单独运动

如图2所示，老年小鼠耐力下降，12周游泳运动显著提高了老年小鼠的耐力，2%海藻糖对老年小鼠的耐力没有显著影响。然而，运动和海藻糖联合干预显著提高了老年小鼠的耐力。

图2 海藻糖、运动、运动和海藻糖联合干预对老年小鼠耐力的影响

海藻糖、运动和海藻糖联合干预提高了老年小鼠学习记忆能力

通过Y迷宫测定小鼠的空间学习记忆能力，结果如图3所示。老年小鼠学习记忆能力减退，12周游泳运动、海藻糖、运动和海藻糖联合干预均显著改善了衰老引起的学习记忆能力减退。这表明海藻糖在缓解衰老相关学习记忆能力减退方面具有与运动相似的效果。

图3 海藻糖、运动、运动和海藻糖联合干预对老年小鼠Y迷宫学习记忆能力的影响

海藻糖、运动、运动和海藻糖联合干预改善了老年小鼠皮层组织自噬功能障碍

如图4所示，老年小鼠皮层组织中自噬标志物LC3-II/LC3-I、LC3-II及线粒体自噬标志蛋白NIX/BNIP3L蛋白水平显著降低，12周游泳运动、海藻糖、运动和海藻糖联合干预逆转了这一现象。

图4 海藻糖、运动、运动和海藻糖联合干预对老年小鼠皮层自噬标志物表达的影响

海藻糖、运动、运动和海藻糖联合干预对老年小鼠皮层AMPK/mTOR信号通路的调节

AMPK通过调节ULK1ser317/777磷酸化对自噬过程发挥正调节作用，mTOR通过调节ULK1ser757的磷酸化起负调节作用，mTOR活性的抑制会进一步抑制其下游蛋白S6k的磷酸化。如图5所示，老年小鼠皮层AMPK磷酸化水平降低。海藻糖、运动、运动和海藻糖联合干预12周均显著提高了老年小鼠皮层中AMPK磷酸化水平。此外，12周游泳运动、运动和海藻糖联合干预还下调了老年小鼠皮层中mTOR、S6k磷酸化水平。2%海藻糖对老年小鼠皮层mTOR或S6k的磷酸化没有影响。这些结果表明，运动可能通过AMPK/mTOR信号通路改善了老年小鼠皮层组织自噬功能失调，海藻糖可能通过非mTOR依赖性途径发挥了效应。

图5 海藻糖、运动、运动和海藻糖联合干预对老年小鼠皮层AMPK/mTOR信号通路的影响

Conclusion

本研究表明，运动可能通过AMPK/mTOR信号通路改善了老年小鼠皮层自噬功能障碍，延缓学习记忆能力减退。海藻糖具有与运动相似的作用，其机制可能是通过mTOR非依赖性途径发生的。综上所述，海藻糖可能是一种新的对老年脑具有神经保护效应的运动模拟剂。

作者简介

第一作者

潘善瑶，女，运动人体科学硕士，毕业于苏州大学体育学院。主要研究方向为运动与健康适应。

第一作者

郭珊珊，女，教育学博士，现为复旦大学生命科学学院博士后，主要研究方向为运动/营养调控代谢性疾病的作用机制；中枢神经及外周脂肪、肌肉、肝脏等组织在能量平衡和糖脂代谢调节中的重要作用。目前参与国家自然科学基金、国家重点研发计划等多项项目，已在Journal of Sport and Health Science等国际刊物公开发表SCI论文6篇。

通信作者

罗丽，女，临床医学学士，教育学博士，基础医学博士后，哈佛大学附属麻省总医院/斯波尔丁康复医院访问学者。苏州大学特聘教授，博士研究生导师。主要研究方向：运动与健康适应。主持国家自然科学基金2项，国家体育总局、中国博士后科学基金面上项目、中国博士后科学基金特别资助等课题10余项。指导的硕士研究生获评江苏省优秀硕士学位论文（2017年）。2018年获得中国体育科学学会科学技术奖（三等奖）。

Trehalose ameliorates autophagy dysregulation in aged cortex and acts as an exercise mimetic to delay brain aging in elderly mice

Shanyao Pana,1, Shanshan Guoa,b,1, Jiaru Daia, Yanrong Gua, Guoxiang Wanga, Yulong Wangc, Zhenghong Qind, Li Luoa,*

a School of Physical Education and Sports Science, Soochow University, Suzhou 215021, China

b School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

c Department of Rehabilitation, Shenzhen Second People's Hospital, The First Affiliated Hospital, Shenzhen University School of Medicine, Shenzhen 518035, China

d Department of Pharmacology and Laboratory of Aging and Nervous Diseases, Jiangsu Key Laboratory of Translational Research and Therapy for Neuro-Psycho-Diseases, College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou 215123, China

1 The authors contributed equally to this work.

*Corresponding author.

E-mail address: luoli@suda.edu.cn

Abstract

Exercise is recognized as an effective strategy to delay brain aging, which is related to the activation of autophagy. Trehalose is a natural compound that can activate autophagy and exert beneficial effects in delaying brain aging. In this study, we investigated whether trehalose may exert neuroprotection similar to those of exercise in delaying age-related cognitive decline. Fifteen-month-old male C57BL/6 mice underwent swim exercise and/or were treated with 2% trehalose for 12 weeks. Trehalose, exercise and the combination of exercise and trehalose intervention improved the learning and memory of aged mice. They also improved the ratio of LC3-II/LC3-I, the protein level of LC3-II, Bnip3L, and Parkin respectively. Additionally, both exercise and trehalose increased the phosphorylation of AMPK. Exercise decreased cortical phosphorylation of mTOR and S6k, whereas trehalose did not change these cortical levels. These data indicated that exercise and trehalose might modulate autophagy through mTOR-dependent or mTOR-independent pathways, respectively. However, a combination of exercise and trehalose did not play a synergistic role in improving cognitive function and modulation of autophagy. Taken together, our findings suggest that trehalose exerts similar effects to those of exercise in delaying age-related cognitive decline and that it may thus represent an exercise mimetic to delay brain aging.

Reference:

PAN S Y, GUO S S, DAI J R, et al. Trehalose ameliorates autophagy dysregulation in aged cortex and acts as an exercise mimetic to delay brain aging in elderly mice[J]. Food Science and Human Wellness, 2022, 11(4): 1036-1044. DOI:10.1016/j.fshw.2022.03.028.

文章编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅

封面图片来源：图虫创意