关于FDA加速批准路径的10个常见问题，你能答对几个？

美国FDA于1992年设立了加速批准（accelerated approvals，AA）程序，起初是为了解决HIV/AIDS危机，使得FDA可以在几个特殊的疾病领域加速药物审批，并于 2012年根 据《食品药品安全与创新法案》(FDASIA) 立法。AA允许一个新药根据替代终点“附条件”批准上市，以满足一些重要疾病的临床治疗需求。但是，新药上市后需在确证性临床试验中证明可以改善患者的生存获益，才能转为完全批准（full approval），否则就有“撤回”上市资格的可能。

虽然AA实施已久，但是很多人对于AA的一些具体细节可能还是非常模糊的，本期知识卡就给各位分享FDA关于AA遇到的10个常见问题的解答。

Q1：FDA如何让患者和供应商知道产品获得AA?

A：如果产品获得了AA，则会在处方药物标签（US Prescribing Information, USPI）的适应症和用法章节（第1节）中标注。USPI将传达以下文字：该适应症基于【加速批准终点】获得AA。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中临床获益的证据（如下图示例）。

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Q2：是否使用特定终点用于支持肿瘤领域的AA?这些特定终点与用于支持传统批准的终点是否不同?

A：在肿瘤领域，加速审批经常依赖于总缓解率 (ORR)这一终点，ORR是衡量治疗后肿瘤是否缩小或被根除的指标。在少数情况下，其他终点如病理学完全缓解、无进展生存期（PFS）和无病生存期（DFS），也被用于支持实体瘤和血液恶性肿瘤的AA。作为支持上市许可的终点，ORR的应用并不限于AA。事实上，在一些特殊情况下，如罕见肿瘤、生存期较长的癌症和无法进行随机研究的情况，ORR和缓解持续时间（DOR）也被用于支持肿瘤的传统批准。

Q3：AA的上市后要求是什么？

A：作为AA的条件，申请人必须进行确证性试验，以验证药物的临床获益或证明对不可逆发病率或死亡率的影响。如果这些试验在批准后完成，证实了获得AA适应症的临床获益，则该适应症可以转为完全批准。

Q4：这些上市后的确证性试验与AA的初始适应症都是一致的吗？

A：不一定都是一致的。在获得AA后，已批准药物或生物制品的上市许可和可及性可能会限制相同适应症的随机试验的入组，而且有可能限制组间的均势性。换句话说，如果市场上已经有一种有效的治疗方法（通过AA批准的适应症），患者可能不希望入组对照或安慰剂组试验。因此，确证性试验通常在比获得AA的原始适应症更早的治疗线中进行。

补充资料：2019年6月17日FDA基于KETNOTE-158研究加速批准帕博利珠单抗用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC），且既往至少接受过一种其他治疗方案（即三线方案）。但随后的确证性试验KETNOTE-604研究设计的是评估晚期SCLC一线使用帕博利珠单抗+EP方案和安慰剂+EP方案的疗效，可惜 结果显示帕博利珠单抗组可显著延长PFS（HR=0.75，P=0.0023）， 但OS未达到统计学意义（ HR=0.80，P=0.0164）。经过与FDA的协商，Merck公司于2021年3月1日主动撤回了该适应症。

Q5：完成上市后要求是否有截止日期？

A：是的。在AA时，公司与FDA达成协议，就包括完成批准后确证性试验的预估日期和将这些研究的最终报告提交给FDA的预估日期。FDA强烈建议，如果在加速批准时没有完全纳入确证性试验，那么确证性试验应继续进行。这些完成期限是基于与适应症和确证性试验设计相关的特殊考虑。在加速审批时正在进行的确证性试验更有可能及时验证临床获益。在某些情况下，批准后研究可能会受到入组挑战、肿瘤治疗前景的变化或实施过程中发生的其他客观因素的影响。

Q6：如果这些确证性试验没有验证临床获益会怎么样？

A：如果确证性试验没有得出验证临床获益的证据，那么可以由原申请的公司自愿撤回，也可以由FDA在公开听证会结束后撤回该适应症。

Q7：什么是“悬空”加速审批?

A:“悬空”加速批准(dangling Accelerated Approval)用于描述确证性试验没有证实临床获益，但上市许可仍在继续的批准。FDA 正在不断评估这些批准，以确保获批产品的安全性和有效性，以及是否应保持“悬空”的加速批准适应症。在某些情况下，如果存在持续未满足的临床需求，并且存在确证性试验不能验证临床获益的特殊原因，在另一项确证性试验完成时，该适应症仍可上市销售。

Q8：获得AA的产品是否被视为用于监管目的的“可用疗法”（“available therapies”）？

A：获得AA的药物不被视为“可用治疗”，因为其对特定适应症的临床获益尚未得到验证，但促进了特定适应症的持续开发。关于“可用治疗”的更多信息，请参见FDA行业指南：严重疾病的加速项目-药物和生物制剂

Q9：其他国家有加速审批项目吗？

A：其他国家的卫生监管当局(RHAs)已经在美国AA项目的基础上建立了自己的加速批准项目。这些项目有关键的区别，包括用于支持批准的终点或分析，验证获益设定时间限制，以及它们是否适用于原产品(新分子实体)和/或先前批准产品的新适应症。

Q10：AA与药品定价有关系吗？

A:没有

文章来源：

https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-confirm

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