FIDELITY研究LVH亚组全“心”突破：非奈利酮为LVH患者带来更优“心”获益！丨ESC-HF 2022

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不论患者基线是否合并LVH，非奈利酮均可显著降低CKD伴T2DM患者的心血管复合终点事件和肾脏复合终点事件风险。其中，合并LVH患者从非奈利酮中的获益尤其显著！

我国心血管疾病负担沉重，心血管疾病患者若同时合并慢性肾脏病（CKD）和2型糖尿病（T2DM），心血管死亡风险较不合并者进一步升高6-7倍[1,2]。且，CKD伴T2DM患者的转归中，70%以上为心血管疾病，50%以上在进展为终末期肾病（ESRD）之前便死于心血管事件。因此，对于CKD伴T2DM患者来说，进行早期管理以改善其远期心血管预后和延缓肾病进展，是急待解决的临床问题。

2021年发布的FIDELITY研究，让人们看到了非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮，在降低CKD伴T2DM患者心血管风险方面的亮眼表现。在刚刚结束的欧洲心脏病学会心衰大会（ESC-HF 2022）上，有学者公布了FIDELITY研究最新左室肥厚（LVH）亚组分析结果，其优越的成绩获得了大会的瞩目和热烈掌声！让我们跟随武汉大学人民医院江洪教授一起来看看吧！

FIDELITY研究简要回顾

FIDELITY研究是FIGARO研究和FIDELIO研究的汇总分析，纳入13171例CKD伴T2DM患者。其主要终点为心血管复合终点（发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）和肾脏复合终点[发生肾衰、估计肾小球滤过率（eGFR）从基线水平持续降低≥57%或肾病相关死亡]。研究结果显示，在基线危险因素控制良好、使用可耐受的最大剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗的基础上，非奈利酮显著降低CKD伴T2DM患者心血管复合终点事件风险达14%、肾脏复合终点事件风险达23%。

2022年美国心脏病学会年会（ACC）上公布的FIDELITY预先设定的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）亚组分析结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低合并ASCVD史患者的心血管复合事件风险达17%！这一结果展示出了非奈利酮在心血管不良风险更高的ASCVD病史者中的优异获益！而此次ESC-HF 2022公布的LVH亚组分析，进一步为我们展现了非奈利酮又一重磅优势！

FIDELITY研究LVH亚组分析

LVH是CKD、T2DM和高血压患者常见的并发症，也是心血管相关发病率及死亡率的重要预测因素。在成年T2DM患者中，LVH就被发现与动脉粥样硬化血栓形成、蛋白尿增多和心衰的发生存在相关性[3]。既往研究显示，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性增加与LVH和心血管风险相关[4]。作为可以抑制RAAS的药物，MRA被证明可以减少在高血压患者的左心室体积[5]。结合上述资料，学者们认为在CKD伴T2DM患者中，MRA也可降低合并LVH患者的心血管风险。

本次会议公布的FIDELITY研究LVH亚组分析纳入13026例CKD伴T2DM患者，9.6%（1250/13026）基线合并LVH。其中，非奈利酮治疗组9.1%（596/6519）合并LVH，安慰剂组10.1%（654/6507）合并LVH。此亚组分析旨在评估非奈利酮在合并和不合并LVH患者中的疗效及安全性。从基线特征来看，两组患者的血压和糖化血红蛋白无明显差异，但LVH组患者的尿白蛋白/肌酐比率（UACR）更高，存在微血管并发症和心衰的患者以及应用β受体阻滞剂、抗血小板药物治疗的比例也更高。

结果显示，不论患者基线是否合并LVH，非奈利酮均可显著降低CKD伴T2DM患者的心血管复合终点事件和肾脏复合终点事件风险。其中，合并LVH患者从非奈利酮中的获益尤其显著！一起来看具体数据：

• 非奈利酮显著降低合并LVH患者的心血管复合事件风险达28%（HR=0.72；95% CI：0.55-0.95），显著降低不合并LVH患者的心血管复合事件风险达11%（HR=0.89；95% CI：0.81-0.98），P交互=0.108。

图1 无论是否合并LVH，非奈利酮均带来显著心血管获益

• 非奈利酮显著降低合并LVH患者的心衰住院（HHF）风险达66%（HR=0.34；95%CI：0.19-0.61），降低不合并LVH患者的HHF风险14%（HR=0.86；95%CI：0.72-1.03），P交互=0.002。

图2 无论是否合并LVH，非奈利酮显著降低合并LVH患者的HHF发生风险

• 非奈利酮显著降低合并LVH患者的肾脏复合事件风险达44%（HR=0.56；95%CI：0.38-0.84），显著降低无LVH患者肾脏复合事件风险达20%（HR=0.80；95% CI：0.69-0.93），P交互=0.178。

图3 无论是否合并LVH，非奈利酮均带来显著肾脏获益

• 不论是否合并LVH，均不影响非奈利酮的整体安全性，与安慰剂一致。非奈利酮组高钾血症风险稍高，但因高血钾而停药的风险在两组均较低。
  

总之，FIDELITY研究LVH亚组分析显示，不论是否合并LVH，非奈利酮均可显著降低CKD伴T2DM患者的心血管复合终点事件和肾脏复合终点事件风险。但，由于伴LVH的患者存在更高的心血管事件风险，因此从非奈利酮的治疗中获益可能更佳，特别是降低HHF风险的获益显著更优。

从机制出发：非奈利酮为何能带来优越的心血管获益？

非奈利酮能有如此亮眼的心血管和肾脏获益，与盐皮质激素受体（MR）过度激活在疾病进展中的重要性、非奈利酮的创新结构和优秀的药理学特性分不开。

MR过度激活可促进炎症反应、纤维化、氧化应激及心肌凋亡等病理改变，导致心肌细胞损伤、心肌肥厚、心室重构等心脏损伤[6]；导致血管平滑肌细胞增殖、血管纤维化、血管僵硬等血管损伤[7]；导致肾血流量减少、肾小球肥大、肾小球硬化等肾脏损伤[8]，进而引起心衰、恶性心率失常、心肌梗死、eGFR持续下降、肾衰竭等不良临床结局。因此，MRA的治疗至关重要，抑制MR过度激活就可阻断由此途径介导的不良心肾结局。

但既往临床应用的甾体类MRA中，螺内酯与MR结合力虽高，但选择性较差，容易出现类固醇受体交叉反应；依普利酮虽然对MR选择性更高，但结合力较低，疗效差。

非奈利酮是基于二氢吡啶结构研发的非甾体MRA，对MR具有更高的选择性和更强的亲和力，能够更完全地阻断MR过度激活，从而抑制心室重构/纤维化、改善血管顺应性和心肌灌注、延缓肾病进展。并且，不同于甾体类MRA是更多分布于肾脏，非奈利酮在肾脏和心脏1:1分布，在心肾具有相同的亲和力和选择性。此外，非奈利酮在带来心脏及肾脏获益的同时，具有更好的安全性，其导致男性乳房发育等不良反应发生率与安慰剂相同。

总结

本次ESC-HF 2022大会上公布的FIDELITY研究LVH亚组分析着实让人振奋，不但为非奈利酮在心血管领域获益的循证证据添上了浓墨重彩的一笔，还为LVH患者的治疗与预防心衰带来了全新的思路和选择。目前非奈利酮已在美国、欧洲和日本等地区成功获批上市，用于治疗CKD伴T2DM患者，以改善患者远期心血管及肾脏结局。该药也将很快在中国获批，将为更多长期受心肾慢病困扰的中国患者带来全新获益！

专家简介

江洪教授

医学博士、二级教授、主任医师，博士生导师；武汉大学人民医院内科主任、心血管内科主任。现任中华医学会心血管病分会常务委员；中华医学会心血管病分会心血管急重症学组组长；中华医学会心电生理与起搏分会常务委员；中国生物医学工程学会心律学分会副主委；湖北省医学会心血管病分会主任委员；湖北省医学会内科学分会副主委。

担任《中国心脏起搏与心电生理杂志》副主编，《医学参考报》副主编，《中华心律失常杂志》常务编委，《中国介入心脏病学杂志》、《临床心电学杂志》、《湖北省临床医学杂志》、《临床内科杂志》、《心血管病学进展》等编委，武汉大学学术委员会委员，受邀担任International Journal of Cardiology、Journal of Electrocardiology杂志特约审稿人。

参考文献：

[1]糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组.中国临床医生杂志. 2020; 48(5): 522-527.

[2]Maryam Afkarian, et al. J Am SocNephrol. 2013 Feb; 24(2): 302-8.

[3]Palmieri V, et al. Diabetes Care. 2003 Oct;26(10):2764-9.

[4]Ferrario CM,et al. Am J Cardiol. 2006 Jul 1;98(1):121-8.

[5]Pitt B,et al. Circulation.2003;108(15):1831-1838.

[6]Buonafine M, et al. Am J Hypertens. 2018 Oct 15;31(11):1165-1174.

[7] Rajagopalan S, et al.Clin Cardiol. 2017 Sep;40(9):633-640.

[8]Chaudhuri A, et al. Diabetes Obes Metab. 2022 Mar;24(3):365-376.

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