可显著改善上运动神经元轴突和分支，美国西北大学公布ALS新型小分子最新数据，预计明年进入临床I期

肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称 “渐冻症”）是一种不可逆的致死性运动神经元疾病，目前尚无根治性方法，已被世卫组织列为全球五大绝症之一。

近日，美国西北大学的研究人员发表了一项 ALS 药物分子（NU-9 ）的最新研究，研究显示，与 FDA 批准的两种 ALS 药物利鲁唑或依达拉奉相比，NU-9 更显著延长了 SOD1 突变 ALS 小鼠模型中病变上运动神经元（UMN）的轴突，这进一步证明了 NU-9 治疗 ALS 的效果更好。同时，他们还发现 NU-9 与现有获批药物联用延长 UMN 轴突的效果更佳。已于近日发表在 Scientific Reports 上。

轴突：

UMN 的一部分，负责连接大脑和脊髓并形成皮质脊髓束。大多数神经退行性疾病与神经细胞轴突退化相关，一旦轴突退化或则受损，信号则无法通过神经细胞传递，轴突变性是导致 UMN 受损的重要因素。

官方通稿指出，NU-9 是首个能够改善病变 UMN 持续退化的在研化合物，UMN 病变被视为导致 ALS 的关键因素。

（来源：Scientific Reports）

该药物分子由西北大学 Patrick G. Ryan/Aon 教授 发明，动物研究由西北大学 Feinberg 医学院神经病学副教授 博士开展。P. Hande Ozdinler 实验室专注于导致 UMN 早期易受损和进行性退化的细胞和分子机制，还关注开发有效的治疗方法以及生物标志物。

是西北大学的化学系教授，研究方向集中在潜在药物的分子作用机制、合理设计和合成，重点关注领域是针对中枢神经系统疾病的基础研究，包括帕金森病、脑瘫、ALS、成瘾和癫痫。他曾发明了重磅炸弹药物 Lyrica（由销售），该药于 2004 年获批上市，曾被评为 “2007 年十大医学进步之一”，是全球最畅销的镇痛药之一。

▲图 | 从左到右依次为 P. Hande Ozdinler、Richard B. Silverman（来源：西北大学官网）

“评判一款针对 ALS 的药物是否有效，关键在于该药物能否改善神经元轴突生长和功能，这对于连接大脑和脊髓以及恢复患者退化的运动神经元回路非常重要。” 说。

可显著改善 UMN 轴突和分支化，联用效果更佳

2014 年，美国 ALS 协会在社交媒体发起 “冰桶挑战” 活动，后续把该活动筹集到的部分资金用于资助针对 ALS 的研究，其中就包括西北大学 研究团队。该团队的目标是找出处于 ALS 两个不同阶段中健康和易受损运动神经元的蛋白质图谱，并分析清楚在健康和病变神经元中哪些蛋白质发生了变化，并以此确定致病靶点。

几年后， 团队取得了一定进展，他们发现在线粒体和内质网中某些蛋白质及其功能发生改变，涉及到生成性的蛋白质以及如何以正确方式折叠。基于这一认知，西北大学的研究人员筛选并测试了 50,000 多种化合物，通过对这些化合物化学性质等的优化，最终筛选出了 NU-9。

通稿指出，NU-9 是一种环己烷 - 1,3 - 二酮类化合物（ cyclohexane-1,3-dione）的类似物，无毒且可穿过血脑屏障。

在 中，该团队指出，NU-9 改善了 ALS 患者 UMN 病变的两个重要因素，即细胞内的蛋白质错误折叠和蛋白质聚集。研究显示，在两种不同的 ALS 小鼠模型中，经过 60 天的治疗，NU-9 化合物能够明显阻止神经元退化，且病变神经元还可以恢复到与健康神经元相似的状态。

（来源：Clinical and Translational Medicine）

由此，该团队确定该分子可以通过阻止上神经元退化改善病变的 UMN 状态。随后，研究团队着手完成更详细的毒理学和药代动力学研究。

在最新的研究中，西北大学团队将 NU-9 与 FDA 批准的两种 ALS 药物利鲁唑和依达拉奉进行对比，尤其是分析了这几种药物分子改善病变 UMN 轴突生长、轴突侧支发育和分支发育的能力。UMN 轴突延长、轴突分支以及树枝化的增加是评估神经元健康状况改善的重要指标。

他们采用了先前确定的最佳活性剂量 NU-9 (400 nM)、利鲁唑 (500 nM) 和依达拉奉 (1 μM) 。研究发现，在添加 NU-9 的培养基中显着提高了 UMN 轴突的平均长度，具有显著统计学差异（P= 0.0058）；利鲁唑和依达拉奉也略微增加了患病 UMN 轴突的平均长度，不过统计学差异无显著意义（P= 0.2749、P= 0.1196）；当 NU-9 与利鲁唑或依达拉奉联合添加到培养基时，最长轴突的平均长度比单独使用任何一种药物都要长。

▲图 | NU-9 增强了 mSOD1 突变 ALS 病变小鼠 UMN 的轴突生长（来源：Scientific Reports）

然后，研究团队评估了这些化合物是否能够改善 UMN 轴突分支以及树枝化的发育。他们发现利鲁唑和依达拉奉能够改善 UMN 树枝状化，但改善程度较轻；利用 Sholl 分析（一种分析神经元复杂性的经典方法）进一步发现，服用 NU-9 小鼠的病变 UMN 不仅延长轴突，而且分枝和树枝化也增加；当 NU-9 与利鲁唑或依达拉奉联用时，UMN 的分支点平均数量显著增加。

这表明，NU-9 比现有 FDA 批准的两种 ALS 药物更有效。更重要的一点是，NU-9 与这些获批药物联用时，改善效果更佳。

即将推进临床试验

论文中，研究人员对 NU-9 充满信心，他们希望通过对 NU-9 的深入分析，为 ALS 和相关运动神经元疾病制定长期有效的治疗策略。

研究人员正在积极推进 NU-9 的转化研究，其中 NU-9 药物分子的发明者 于 2019 年创办一家生物制药初创公司 ， 也是该公司的科学顾问委员会成员。

根据官网的介绍，该公司专注于开发抑制疗法，包括抑制蛋白质聚集、抑制酶和肿瘤的生长。 主要的关注领域涵盖蛋白质聚集抑制剂、鸟氨酸氨基转移酶 (OAT) 灭活剂、神经型一氧化氮合酶 (nNOS) 抑制剂以及 GABA 转氨酶灭活剂。

▲图 | 在研管线（来源：AKAVA Therapeutics 官网）

正在推进 NU-9 分子（在公司称为 AKV9）的研究工作，目前正在开展临床前动物安全性试验，包括剂量和毒性评估，以向 FDA 申报 IND。AKV9 也是当前该公司进展最快的在研管线。

据 透露，如果动物研究进展顺利并且 FDA 批准， AKV9 有望在 2023 年初进入 I 期临床试验，试验将从健康志愿者开始。根据 FDA 对临床 I 期结果的审查，该药物分子的临床 II 期结果可能于 2024 年初启动，在人体中测试其治疗 ALS 的有效性。

“发现一种新药并将其推向市场是一个漫长的过程，可能需要花费 10 到 12 年。但是，我们对这种药物充满希望和信心，它有很大的潜力改善 ALS 患者的生活，为 ALS 患者带来新希望。” 在官方通稿中说。

值得一提的是，团队去年底还首次明确提出，脑运动神经元变性并非脊髓运动神经元变性的结果。ALS 的治疗应该靶向脑部，修复大脑运动神经元，而不仅限于脊髓，这打破了长期以来 ALS 疾病始于脊髓运动神经元的观点。该研究还首次表明，UCHL1 基因对维持大脑运动神经元的健康状态十分关键。

（来源：Gene Therapy）

当时表示，这项研究结果不仅为 ALS 中的脑运动神经元作为治疗方向提供了合理性，还揭示了第一个可以帮助这些脑神经元恢复活力的靶基因。她还称，这项研究具有重大的临床意义。未来，或许这一研究也会在 进行转化。

参考资料：

• https://news.northwestern.edu/stories/2022/05/new-als-drug-is-more-effective-than-existing-ones/?fj=1

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