何川/高亚威/高绍荣团队最新《科学》，RNA表观遗传学领域迎来突破

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日前，由芝加哥大学知名华人科学家何川教授与同济大学高亚威教授、高绍荣教授合作带领的科研团队，在顶尖学术期刊《科学》发表论文，揭示了哺乳动物细胞发育过程中一条不为人知的遗传调控途径。何川教授指出：“这一发现将对我们理解哺乳动物的发育产生深远影响。”

这项工作聚焦于发生在RNA分子上的一种可逆变化。RNA，尤其信使RNA（mRNA），是DNA和细胞制造蛋白过程之间的“中介”。从RNA翻译为蛋白质，细胞会利用各种酶在RNA上添加或去除化学基团。这些化学修饰虽然不影响RNA的分子序列，却能改变RNA的分子结构、稳定性和功能，并最终影响特定mRNA翻译为蛋白质，也就是改变基因表达。

在哺乳动物细胞中，N6-甲基腺嘌呤 (m6A) 是mRNA最常见和最广泛的修饰。2011年，何川教授与同事们率先发现，FTO（脂肪量和肥胖相关蛋白）扮演了擦除m6A修饰的重要角色。FTO也是第一种已知的可以擦除RNA上化学修饰的蛋白酶，这一发现开辟了全新的RNA表观遗传学研究领域。

图片来源：123RF

一系列研究显示，尽管FTO从名字上看仅与肥胖有密切关系（FTO也的确影响肥胖），这个蛋白在哺乳动物的发育中至关重要。尤其是在最关键的两个器官——大脑和心脏的发育中起重要作用，缺少FTO基因或是基因出错的动物有严重缺陷，几乎无法活着出生。

研究人员们猜测，FTO参与的各项功能中，执行RNA去甲基化的工作或许正是这一蛋白最根本的角色。而要证实这一点，找出FTO在组织和发育过程中的主要生理底物，成为亟待解开的谜团。

正是在此次的研究中，科学家们找到了关键线索。他们发现，在小鼠胚胎干细胞 (mESCs) 中，FTO介导了逆转座子LINE1（long interspersed nuclear element-1）RNA 的m6A去甲基化。

▲FTO通过介导LINE1 RNA 的m6A去甲基化，影响染色质的状态（图片来源：参考资料[1]）

逆转座子以RNA为中介，反转录成DNA后可以在整个基因组中移动，有时也被称为“跳跃基因”。LINE就是这种一种遗传元件，大量存在于人类基因组中，约占人类基因组的18%，出现次数将近140万次。

这项新研究发现，FTO通过调节LINE1 RNA的甲基化，塑造了局部染色质状态，进而影响含有LINE1元件的基因在什么时候打开、什么时候关闭。

这些功能在动物胚胎在生长和发育时尤为重要。研究人员在小鼠卵母细胞和胚胎发育过程中观察到，如果缺少FTO、无法控制LINE元件，细胞就无法正确调节其基因表达，在动物发育的早期就产生问题。

研究人员在论文摘要的最后总结说：“我们的结果表明，FTO对哺乳动物的 LINE1 RNA m6A 去甲基化具有广泛影响。”

这一发现不但为理解哺乳动物发育的基本过程、治疗相关疾病提供了新的研究途径，还可能为其他生物技术领域开辟新方向。例如，何川教授与其合作者在不久前发现，将Fto基因引入水稻等作物中，能刺激它们产生更长的根系，作物产量增加50%。“我们还不知道FTO在植物中起作用的确切机制，但此次的新发现或许提示了FTO可能作用于植物基因组中的逆转座子，这将是一条有价值的线索。”何教授说。

芝加哥大学魏江博博士、余贤斌博士，同济大学博士生杨磊、刘雪莲为本文的共同第一作者。芝加哥大学何川教授，同济大学高亚威教授、高绍荣教授为本文的共同通讯作者。浙江大学李学坤教授、南京医科大学黄伯贤副研究员和北京大学刘君研究员也参与了这一工作。

参考资料：

[1] Jiangbo Wei et al., (2022) FTO mediates LINE1 m6A demethylation and chromatin regulation in mESCs and mouse development. Science Doi: 10.1126/science.abe9582

[2] UChicago scientists uncover clues to mysterious but crucial genetic process. Retrieved May 6, 2022 from shttps://news.uchicago.edu/story/uchicago-scientists-uncover-clues-mysterious-crucial-genetic-process

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