神经-免疫-心血管互作控制动脉粥样硬化

缺血性心脑血管疾病是我国居民因疾病死亡的首要原因，动脉粥样硬化是导致缺血性心脑血管疾病的主要病理变化。目前世界主流的研究关注的是位于动脉内膜的动脉粥样硬化斑块，这些斑块的形成会逐渐堵塞血管，从而减少机体组织器官的氧气供应，并最终导致缺血性心脏病、脑卒中、外周动脉硬化等疾病。动脉血管壁由三部分组成：内膜层、中膜层和外膜层。动脉粥样硬化斑块主要发生在内膜层，而动脉粥样硬化导致的慢性炎症反应发生在整个动脉的内膜层、中膜层和外膜层，尤其最近发现的血管外膜炎症，其可能参与调控疾病进展。

动脉粥样硬化内膜斑块并不受神经纤维直接支配，基于这个早已为人所知事实，长久以来，没有人想到动脉粥样硬化内膜斑块可以与外周神经系统发生直接的联系。

2022年4月27日，德国慕尼黑大学心血管预防研究所的Mohanta博士/Habenicht教授课题组联合贵州中医药大学第二附属医院的彭立副教授课题组共同在Nature发表题为Neuroimmune cardiovascular interfaces control atherosclerosis的研究论文。该研究首次证实有动脉粥样硬化斑块的血管外膜和大脑之间可以交换神经信号，从而实现大脑对动脉粥样硬化斑块的感知和控制。慕尼黑大学Mohanta博士和贵州中医药大学彭立副教授为共同第一作者， Mohanta博士和Habenicht教授为共同通讯作者。彭立副教授负责通过病毒示踪实验鉴定动脉-大脑-神经环路（artery-brain- circuit，ABC）所涉及的通路。

文章介绍：

1、由于动脉粥样硬化内膜斑块缺乏轴突，神经支配对动脉粥样硬化的影响尚不清楚。然而，免疫系统对斑块的反应是在动脉的外膜中形成免疫细胞浸润，随着老龄化的进展，在斑块对应的外膜中形成动脉三级淋巴器官（artery tertiary lymphoid organs，ATLOs）。外周神经系统使用动脉外膜作为其到达远处目标的主要管道，作者推测外周神经系统可能通过外膜免疫细胞与动脉粥样硬化内膜斑块相互作用，作者将这种涉及神经、免疫、心血管之间的三方互作称为neuro-immune-cardiovascular interface（NICI）。作者发现，广泛分布的NICIs出现在小鼠和人类动脉粥样硬化中，斑块对应的外膜段显示出广泛的轴突网络，包括轴突末端的生长锥，与免疫细胞形成连接，并局限于中膜平滑肌细胞附近（图1）。

图1、动脉粥样硬化相关的神经-免疫-心血管互作（NICIs）伴随着衰老过程中出现在斑块附近的外膜。

2、通过使用伪狂犬病毒跨突触示踪技术，作者发现了小鼠NICI建立的动脉-大脑-神经环路（ABC），腹主动脉外膜伤害性传入通过脊髓T6-T13背根神经节进入中枢神经系统，多个感觉和交感中枢神经系统神经元被追踪到脑干和杏仁核神经元，交感神经通过脊髓中间外侧神经元和腹腔神经节从延髓和下丘脑神经元投射到动脉外膜（图2）。

图2、不同的中枢神经系统核团参与动脉-大脑-神经环路的形成。

3、动脉外膜NICI是动脉粥样硬化的代理前哨传感器和效应器，他们通过识别炎症的炎性信使来识别斑块的位置和血管发炎的位置，然后，他们将炎性信号通过神经转化为电信号传递给大脑，大脑处理这些信号，并将效应信号发送回发炎的血管，这会对炎症产生负面影响，导致动脉粥样硬化恶化（图3）。

图3、动脉粥样硬化病变激活大脑神经核团神经元。

4、在动脉粥样硬化疾病进展期间，脾脏交感神经和腹腔迷走神经活动增加，作者利用外科手术或化学药物切断了病变动脉和大脑之间的交感神经连接，八个月后作者比较了接受治疗的小鼠和未接受治疗的小鼠，在接受过治疗的小鼠中，动脉粥样硬化外膜神经-免疫-心血管互作解体，动脉粥样硬化病变减少，斑块稳定性增加。因此，外周神经系统利用神经-免疫-心血管互作组装动脉-大脑-神经环路，阻断该环路可减轻动脉粥样硬化（图4）。

图4、利用6-OHDA化学切断交感神经抑制动脉粥样硬化病变及外膜炎症。

总结：

动脉外膜NICI是动脉粥样硬化的代理前哨传感器和效应器，由病变动脉斑块引发的多突触动脉-大脑-神经环路随着时间的推移而出现，该神经环路参与了心血管稳态和动脉粥样硬化的控制（图5）。该研究首次证实动脉粥样硬化斑块受到神经系统的直接调控，提出治疗心血管疾病新策略，开创了心血管疾病研究新领域。

图5、动脉-大脑-神经环路模式图。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04673-6

制版人：十一

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