材料是人类赖以生存和发展的基础，材料的发展引发时代的变迁，推动文明发展和社会进步。可以说，人类文明的发展史，就是一部利用材料、制造材料和创造材料的历史。近年来，合成生物学发展迅速，为新材料的发现、设计和生产带来新的机遇。材料科学和合成生物学学科不断交叉融合，2021年，中国科学院深圳先进技术研究院的团队和麻省理工学院的卢冠达团队联合撰文，首次定义了“材料合成生物学”这一新兴研究领域。
材料合成生物学是综合运用合成生物学和材料科学的工程原理，重新设计生命系统，使之成为新兴的具有可编程功能的动态响应材料。合成生物学可以实现对生物体的重新编辑，材料科学则提供了材料构建的基本思想及对构效关系的全面理解，双方各发挥各自学科的优势，推动新材料的发展。
图 | 合成生物学和材料合成生物学的主要进展及时间表。（来源：Nature Reviews Materials）
借助先进的合成生物学工具，活体功能材料成为了该领域中的研究热点。相比于传统材料，活体材料最大的优势在于其兼具生命的特征和材料的功能，不仅可自我生长、自我成形、具有生命体系的诸多复杂功能（如酶活性），还具有响应环境、自我修复和易与各种加工技术（3D 打印、器件化）整合等优势。
当前国内研究活体材料科研院校有中国科学院深圳先进技术研究院、华东理工大学、南京大学和南京工业大学。此次，生辉 SynBio 邀请到了华东理工大学的老师来与我们分享她在活体功能材料领域的一些研究进展。
（来源：受访者）
本科毕业于北京林业大学生物科学国家理科基地班，2005 年推免保送至上海交通大学硕博连读。2009 年获得中瑞科技合作项目（SSSTC）和上海交通大学优秀博士国外访学奖学金资助赴瑞士洛桑大学联合培养，2010 年获得欧洲微生物协会（FEMS）青年科学家会议资助赴意大利米兰参加国际会议。2014 年，她就关注到麻省理工学院的卢冠达团队在微生物材料上所做的研究，对该研究方向产生了极大兴趣。
彼时，刚回国在上海科技大学从事相关领域研究的研究员正要组建材料生物学团队，因此她顺利加入老师的课题组，成为国内研究材料合成生物学的先行者研究员的第一个博士后，主攻活体材料方向。在该课题组致力于利用合成生物学手段改造革兰氏阳性菌枯草芽孢杆菌为活体材料的研究，并成功搭建了该微生物活体材料平台，证明了该材料平台在生物修复和生物催化等领域的应用潜力，相关成果发表在 Nature Chemical Biology 等知名期刊。
现为华东理工大学生物工程学院博士生导师，自 2019 年加入该校后，参与并承担了 2020 年国家重点研发项目“合成生物学”重点专项的“微纳生物机器人的定向合成和诊疗应用”的子课题的研究，在其中承担微纳生物机器人的工程化改造、构建及功能集成的研究任务。
“我的研究项目可总结为从‘生物被膜的合成生物学改造’、‘工程活体材料的功能研究’到‘微纳生物机器人的功能集成’，按照‘由简入繁，先基础后功能’的思路贯穿，实现基础研究与应用研究相结合。”介绍道。
微生物活体材料研究进展
2014 年，麻省理工学院的团队发表了利用工程化生物被膜 curli （大肠杆菌淀粉样蛋白纤维）组装活体材料的工作，正式揭开了这一新兴领域的序幕。2018-2019 年，麻省理工学院生物工程学院的 Christopher A. Voigt 团队开发了红、绿和蓝三色光控制的功能 csgA 分泌，诱导多功能特性的 curli 表达，通过调节不同波长的光组合，实现多功能 curli 的逐层可控组装。
同年，美国哈佛大学的 Neel Joshi 研究团队（现转至美国东北大学）对大肠杆菌 Nissle 1917 进行了工程改造，用于肠道递送治疗功能域。2021 年，美国罗切斯特大学的 Anne S. Meyer 团队开发了活体功能材料的 3-D 打印技术，可以抵抗外界的不利环境。2021 年，英国帝国理工学院 Tom Ellis 和麻省理工学院联合团队，美国哥伦比亚大学的Harris H. Wang 与其合作者分别开发了细菌和真菌共生的活体功能材料体系，展示了活体传感或活体建筑材料的应用潜力。
与此同时，国内活体材料平台也在有序搭建，相关成果不断报道。2018 年底，在课题组与合作者开发了基于枯草芽孢杆菌生物被膜可编程可 3D 打印活材料平台。2019 年，课题组利用胞外分泌表达 curli 以及胞内诱导表达 CsgA 两种方式，通过后处理提纯出各种功能可编辑的 CsgA 单体，在体外组装形成阵列材料。这种阵列制造技术在生物芯片、高通量生物传感器等领域具备应用潜力；该课题组于 2020-2021 年又开发了活体胶水用于裂缝修补以及梯度矿化复合材料，可动态调控材料的机械强度；此外，近期该课题组还利用生物被膜活体矿化开发了活体材料在能源方面的应用，实现了光驱固定 CO2 生成有机分子。
2021 年，中国科学院深圳先进技术研究院合成所团队和杜克大学团队以壳聚糖微凝胶为基质材料，设计包裹含有工程化大肠杆菌的生物活体功能材料，可自发表达、原位形成具有锚定功能蛋白的半互穿网络结构。当功能蛋白为 β-内酰胺酶时，该活体材料可保护小鼠在抗生素扰动下维持较为稳定的肠道菌群组成，并有效减少给药次数。同年该课题组还开发了具有自修复特征的细菌材料并应用于电子装置的构建当中。
同年，带领团队利用合成生物学改造微生物被膜，通过活体材料展示和组装特异性脂肪酶结合肽（LBP），显著地提高了脂肪酶的催化性能和热稳定性、pH耐受和储存稳定性，展示了良好的酶负载能力和活体催化潜力。
表示，相对静态材料，工程活体材料具有环境响应性、可自我复制、可编程化和智能化等特点。但这个领域是新兴方向，还有很多问题待解决，如活体材料功能的稳定性、实际应用中的成本以及生物安全性等问题。
合成生物学改造枯草芽孢杆菌生物被膜
为更好地解决活体材料的稳定性和安全性等问题，致力于使用合成生物学手段改造革兰氏阳性菌枯草芽孢杆菌的活体材料研究，历经多年探索终于成功搭建了该微生物活体材料平台，并成功证明该材料平台在生物修复和生物催化等领域的功能化应用潜力。相关成果也发表在 Nature Chemical Biology、Materials Today 和 Biotechnology Advances 等权威期刊，并申请了多项国际和国内专利。
之所以选择枯草芽孢杆菌做活体材料研究，原因有两点，其一，枯草芽孢杆菌是一种公认安全（GRAS）的菌株，在人体及环境中普遍存在，在生物工程和生物技术领域具有广泛应用；其二，生物被膜和孢子都是耐受极端环境的生命形式，生物被膜具有粘附性，营养需求低，孢子耐高温和酸碱，因此在实际应用中能较好地解决功能稳定性和成本的问题。
图丨枯草芽孢杆菌生物被膜和孢子混合体的形貌（来源：论文6）
告诉生辉 SynBio，生物被膜和孢子都可以作为活体生物支架用于酶的组装，即通过合成生物学手段改造将靶酶与展示蛋白融合，然后控制其分泌和组装方式在细胞表面进行展示。相比传统的化学催化和纯化酶催化，工程微生物活细胞展示酶作为活体催化，具有独特的可再生性，也可避免分离纯化的繁琐工艺，因此具有可持续发展意义。
多个应用场景：降解污染物、活体传感器和伤口修复
“工程活体材料可以应用于多种场景，把微生物当做一个无人机支架，我们可以通过合成生物学手段给它搭载不同功能化组件。例如，我们在微生物被膜上成功搭载了不同大小和功能的基因模块，包括有机磷水解酶和塑料降解酶等多种功能肽，行使活体材料功能。该活体材料感应环境信号/诱导信号（打开控制开关）后，搭载了不同种类功能蛋白（最大可达 603 个氨基酸）的生物被膜启动表达，在微生物表面分泌表达并具有功能化，可级联催化降解生物农药有机磷或塑料等有毒有害物质。”说道。
除此之外，生物被膜活体材料还可作为污染物感应和修复的动态活体传感器，如对重金属的感应和吸附和固定脂肪酶活体催化废弃油脂等，为水体和土壤修复提供解决思路。
图丨黄娇芳工程活体材料应用在环境修复领域（来源：受访者提供）
还值得一提的是，研究发现改造后的芽孢杆菌生物被膜具有水凝胶的粘弹性，可直接使用三维（3D）打印和微胶囊技术精确制造成具有各种形状的 3D 微结构，以便携带和存放。而且这种生物被膜活体材料在进行微纳米技术加工制备后仍然存活，具有自我再生和环境响应能力等特性，可拓展作为凝胶材料或生物医药应用。
图丨微生物活体功能材料粘弹性可调节并可直接3D打印（来源：论文）
表示，目前我们已经与生物农业公司签订合作协议，将工程活体材料应用于环境污染物的感应、吸附和降解，希望将活体材料的前沿研究与人类健康和生态环境保护相结合，致力于生物农业和健康事业的可持续发展。
采访最后，说道，想借此机会向在科研道路上给予她帮助的老师、领导和同事表达感谢，感谢他们的鼓励与帮助。她也与我们分享了她在培养学生方面的心得体会，她希望学生有正确价值观、坚持不懈追求上进，并有包容开放的心态。她表示，在教授本科生和研究生时，都会设置汇报和讨论的课堂环节，鼓励学生积极参与讨论与提问；在指导本科生和研究生课题时，也会鼓励他们在感兴趣的科研方向上积极探索，主动创新。同样她也非常欢迎更多志同道合的年轻人参与到工程活体材料的交叉创新研究中，推动我国合成生物学的发展。
参考文献：
1、Programmable and printable Bacillus subtilis biofilms as engineered living materials. Nature Chemical Biology. 2019.1, 15(1): 34–41.
2、Engineered Bacillus subtilis biofilms as living glues. Materials Today. 2019.9, 28: 40~48.
3、Engineering bioscaffolds for enzyme assembly. Biotechnology Advances. 2021.107721.
4、Advances in engineered Bacillus subtilis biofilms and spores, and their applications in bioremediation, biocatalysis, and biomaterials. Synthetic and Systems Biotechnology. 2021, 6(3):180-191.
5、Binding Peptide-Guided Immobilization of Lipases with Significantly Improved Catalytic Performance Using Escherichia coli BL21(DE3) Biofilms as a Platform. ACS Applied Materials & Interfaces. 2021,13,6168-6179.
6、Fruiting body formation by Bacillus subtilis. PNAS. 25, 2001, 98 (20): 11621-11626.
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