两种药物联用可促进癌细胞凋亡，肿瘤的抵抗计策这次失效了！

▎药明康德内容团队编辑

当下，癌症治疗正逐渐朝着更加个体化的方向发展，一些新兴的疗法会针对特定癌症类型中关键致癌基因发挥作用，这是未来癌症治疗的一种趋势。不过，这类方法仍处于发展阶段，受益人群比较有限，如果能有一种能应对大多数癌症的疗法当然最好不过了。

化疗是一种相对普适性更强的疗法，治疗中使用的药物通常以介导癌细胞凋亡起效，也就是让癌细胞自己选择死亡。人体中的正常细胞都会经历凋亡，这是身体用来清除不需要或受损细胞的一种手段，这也是避免身体产生癌细胞的措施。

图片来源：123RF

通常来说，有两种蛋白参与了细胞凋亡过程，一类蛋白属于促凋亡蛋白，另一类则属于抗凋亡蛋白，正常情况下它们会维持着微妙的平衡保证细胞执行功能。但细胞出现DNA损伤等不利因素时，促凋亡蛋白便会被显著激活，这些蛋白会破坏线粒体的功能导致细胞死亡。其中，BAX蛋白是活性非常强的一种促凋亡蛋白。因此，如果能在癌细胞中显著激活这一蛋白，就可以实现对癌细胞凋亡的控制。

美国国家癌症研究所的Evripidis Gavathiotis博士和同事一直在研发能够直接激活BAX的人造小分子，从2012年至今他们已经对BAX激活剂进行了两次更新，在《自然-通讯》的新研究中，Gavathiotis博士带来第三代BAX激活剂BTSA1.2。尽管这种分子的针对性更强，但在实际测试中仍然对一些实体瘤细胞系效果有限。

为什么BAX激活剂已经更新这么多次，但仍然效果有限呢？Gavathiotis博士在后续的实验中检测了耐受实体瘤细胞系的抗凋亡蛋白，结果发现随着BTSA1.2带来的BAX水平上升，细胞中的BCL-XL也会开始上调，这种抗凋亡蛋白正在不断中和掉BAX。因此，癌细胞仍然可以存活。

为此，Gavathiotis博士决定在BTSA1.2基础上增加一种名为Navitoclax的药物，它能抑制BCL-XL蛋白，也是一种正在研究的促凋亡抗癌药物。

▲两种药物联用可有效杀死癌细胞（图片来源：参考资料[2]）

这两种分子的搭配可以显著提升许多癌细胞系的凋亡过程，例如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和淋巴癌等都对此药物组合展现出敏感性，那些对单独BTSA1.2具有抗性的癌细胞也基本抵不过组合药物的作用。

研究甚至还在小鼠中进行了测试，他们首先将癌细胞移植到了小鼠体内，并通过口服药物的方式让不同组别的小鼠分别单独摄入BTSA1.2和Navitoclax，或者摄入药物组合。结果与细胞实验相同，只有小鼠同时摄入两种药物时才能够抑制肿瘤的生长，单独使用的效果都非常有限。

此外，小鼠对药物组合的耐受性非常好，而我们最担心的药物副作用在这些小鼠中也比较少见，“健康细胞似乎不会受到联合药物的影响，这种方式可能比常规化疗更安全，因为现有药物会影响正常细胞，”Gavathiotis博士表示。

参考资料：

[1] Promising approach against treatment-resistant cancer. Retrieved Mar 8th, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-03-approach-treatment-resistant-cancer.html

[2] Andrea Lopez et al, Co-targeting of BAX and BCL-XL proteins broadly overcomes resistance to apoptosis in cancer, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28741-7

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