衰老导致细胞适应度下降，失去最佳蛋白质功能。许多与年龄有关的疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森病，都是由蛋白质聚集引起的，这是蛋白质折叠错误的结果。然而，衰老导致蛋白质聚集的机制在很大程度上仍是一个黑匣子。在1月19日发表的新研究中
自然
斯坦福大学(StanfordUniversity)的研究人员将这一问题归因于产生新蛋白质的机器的年龄依赖性损伤。
为了解决这个问题，斯坦福大学人文与科学学院的唐纳德·肯尼迪教授Judith Frydman实验室的研究人员重点研究了年龄对核糖体功能的影响--核糖体是一种负责将信使RNA转化为蛋白质的细胞机器。他们使用了两种成熟的人类衰老模型，酵母和蛔虫。通过结合实验和计算数据分析，他们发现在这两种生物中，核糖体功能都会随着年龄的增长而退化。随着年龄增长，缺陷蛋白的负荷增加，从而使保护性质量控制失效，否则会阻止蛋白质聚集。
“我们已经知道，随着年龄增长，蛋白质聚集是一个与许多疾病相关的问题。目前，治疗方法试图通过反复测试来解决这个问题，”该论文的主要作者、弗雷德曼实验室(Frydman Lab)前博士后学者凯文·斯坦(Kevin Stein)说。“深入研究这些疾病的基本生物学，并了解导致这些疾病的机制，可以帮助我们在测试这些疾病之前，更好地决定哪些疗法是有效的。”
脆弱的时间
正确折叠后，蛋白质发挥其功能，并在细胞环境中保持可溶状态。相反，错折叠的蛋白质不能正常工作，而且倾向于粘附在彼此和其他蛋白质上，堵塞细胞的过程并产生有毒的聚集物。蛋白质聚集已被特别涉及到广泛的衰老相关疾病，包括阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，额颞叶痴呆，亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
为了防止错误折叠蛋白的持续产生，细胞有专门的“质量控制”机制来固定或降解错折叠的蛋白质。以前的研究表明，这些过程中的缺陷会导致聚合。这项研究是第一次证明在老化过程中的折叠缺陷开始于蛋白质的早期，当它是由核糖体制造的。由于核糖体不断地产生大量的蛋白质，这些缺陷导致随后出现的功能障碍雪球。
“蛋白质生命中最脆弱和最关键的时期之一--它最容易被错误折叠--是在蛋白质被制造出来的时候，”生物和遗传学教授Frydman说。
首先，研究人员使用了一种叫做核糖体分析的技术，使他们能够准确地观察核糖体在翻译过程中是如何在信使RNA上移动的。从翻译成青壮年的所有基因中收集数据
[医]线虫
研究人员注意到，蛔虫和酵母菌在较老的细胞中，核糖体周期性地移动得更慢，并且更容易停滞和碰撞。正如人们可能预期的那样，研究人员发现，随着错折叠蛋白质的老化依赖聚集的增加，合适的核糖体性能下降。一个重要的洞见是，拖延和错误折叠的增加超过了电池的清理和清理质量控制的故障保险柜。
施泰因解释说：“有一种双管齐下的情况，即老化会导致更多的停滞和核糖体碰撞，但细胞失去了处理它的安全网。”
在后续的蠕虫实验中，研究人员发现，即使在衰老过程中改变翻译的新蛋白的总比例很低(~10%)，这种微小的影响仍然足以压倒质量控制系统，并引发显著的聚集，从而破坏许多不同的细胞成分或过程。
Frydman说：“正常情况下，每个细胞都会产生数百万种新翻译的蛋白质。”因此，随着年龄的增长，折叠效率的微小变化将在一个恶性循环中升级，在这种恶性循环中，翻译缺陷会导致系统超载，进而导致随着年龄增长，蛋白质聚集量增加，这本身也是有毒的。
更糟糕的是，通过在酵母和
线虫
研究人员指出，这些问题影响了细胞用来帮助翻译和纠正错误折叠问题的蛋白质。
数以百万计的问题
虽然这项研究首次揭示了一些关于衰老机制的有趣见解，但它为未来的发展提出了许多问题。也许最紧迫的问题是：为什么衰老会影响核糖体？还有，我们能做些什么呢？
考虑到酵母老化之间的相似之处，
线虫
以及其他有机体，研究人员乐观地认为，他们的发现也将转化为人类。未来工作的一个方向将是将这项研究的洞察力应用于开发与蛋白质聚集相关的年龄相关疾病的可能治疗方法。令人兴奋的是，这项研究表明，在老年酵母中，延长寿命的突变“复兴”了核糖体功能。
“这只是一个非常迷人的未来的开始，”费边·莫拉斯-波兰科(FabianMorales-Polanco)说，他是这项研究的合著者，也是弗里德曼实验室的博士后学者。“我们为一些新事物开创了先例，接下来将有数以百万计的问题--可能还有数百篇论文--将接踵而至。”
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