MET14号外显子跳跃突变肺腺癌，经赛沃替尼治疗实现31个月PFS

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　　该病例为IV期左肺腺癌患者，基因检测出MET14号外显子跳跃突变后，入组了MET抑制剂赛沃替尼临床试验。经赛沃替尼治疗后，肿瘤达到部分缓解（PR），患者实现了31个月个无进展生存（PFS）。该病例由中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）章俊强教授提供，并邀请中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）操乐杰教授点评。

　　病例简介

　　▎基本情况：

　　男性患者，63岁。

　　主诉：“胸闷、胸痛2月”，于2018年7月13日收住中国科学技术大学附属第一医院。

　　现病史：2月前因“胸闷、胸痛”外院行胸部CT提示左肺占位伴胸腔积液，予以胸穿置管引流，脱落细胞查见腺癌，胸水基因检测提示MET14号外显子跳跃突变。

　　既往史：无高血压、糖尿病等慢性病史。

　　个人史：无烟酒嗜好。

　　疗效评估：PR

　　疗效评估：维持PR

　　疗效评估：维持PR

　　疗效评估：病灶逐渐增大

　　疗效评估：疾病进展，患者出组

　　从以上诊疗过程可以看出，2018年7月至2021年2月，患者经赛沃替尼（600mg po qd）治疗后，实现了31个月了PFS。而且，治疗期间患者的生活质量未受到影响，治疗结束时PS评分仍为0。安全性方面，患者偶有双下肢对称性水肿，经间断口服氢氯噻嗪治疗后缓解，治疗期间未发生恶心、呕吐、皮疹、腹泻、骨髓抑制及肝肾功能损害。

　　病例提供专家

　　章俊强教授：赛沃替尼为MET14号外显子跳跃突变患者带来长期生存希望

　　以往MET14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗以化疗为主，但疗效并不令人满意。研究显示，此类患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）只有6.7个月[1]。还有研究探索了免疫治疗的效果，但中位PFS仅为1.9个月[2]。

　　2016年11月，在上海交通大学附属胸科医院陆陆舜教授的带领下，国内开展了赛沃替尼临床研究。这是一项II期研究，共纳入来自全国32家医院的70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者[3]。

　　结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%，有7例（10%）患者持续12个月或更长时间的缓解，中位PFS为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。即使在预后极差的PSC患者中，赛沃替尼治疗也取得了较好的疗效，ORR为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位PFS为5.5个月。

　　安全性方面，赛沃替尼的治疗相关不良反应多为1-2级，最常见的为外周水肿、恶心、ALT升高和AST升高，总体上患者耐受良好。

　　本例患者有幸入组了赛沃替尼临床试验，经赛沃替尼（600mg po qd）治疗后，肿瘤快速、显著缩小，患者获得了31个月PFS。而PFS获益最终也有望转化为OS获益，让患者活得好并活得久。此外，该患者的治疗相关不良反应仅发生了水肿，且经治疗后缓解，期间未出现严重不良反应。其治疗过程中再次印证了赛沃替尼优异的疗效和良好的安全性。

　　专家点评

　　操乐杰教授：NSCLC患者应常规检测MET14号外显子跳跃突变

　　肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球肺癌新发病例约220万，死亡约180万，严重威胁着人们的健康[4]。靶向治疗开启了肺癌诊疗的精准医学时代。研究显示，2/3的NSCLC患者存在明确的驱动基因，其中最常见的包括KRAS（25%）、EGFR（17%）和ALK（7%）突变[5]。

　　MET基因异常主要包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达，其既可以作为NSCLC的原发驱动基因，也可以作为继发驱动基因。其中，MET 14号外显子跳跃突变作为原发驱动基因，在肺癌的总体发生率为3%-4%[6]，较为罕见，但在PSC中的发生率可高达31.8%[7]。

　　目前，MET14号外显子跳跃突变检测已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外多个指南的推荐。2021版《CSCO NSCLC诊疗指南》[8]指出，对于不可手术Ⅲ/Ⅳ期NSCC患者，可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测MET14号外显子跳跃突变，若组织标本不可及，可考虑利用循环游离DNA（cfDNA）/循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。

　　精准治疗，检测先行。在临床上，对于EGFR、ALK、ROS-1阴性高龄NSCLC患者，还需考虑存在MET突变可能。本病例中，患者为晚期肺腺癌，在检测出MET 14号外显子跳跃突变后接受了赛沃替尼（600mg po qd）治疗，PFS长达31个月，体现了精准MET抑制剂赛沃替尼治疗的获益。

　　作为国内首个且目前唯一一个获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂，赛沃替尼为国内此类患者带来了长期生存的希望，未来希望能够造福更多的患者。

　　*专家排名不分先后

　　病例提供专家

　　章俊强 教授

　　中国科学技术大学附属第一医院

　　呼吸与危重症医学科副主任

　　内科学博士，副主任医师，硕士研究生导师

　　美国迈阿密大学附属医院呼吸介入中心培训学员

　　中华医学会安徽结核病学分会委员会常务委员

　　安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会常务委员

　　安徽省抗癌协会介入呼吸病学肿瘤专委会常务委员

　　安徽省全科医学会呼吸病专委会常务委员

　　安徽省抗癌协会肺癌专业委员会委员

　　世界内镜医师协会呼吸内镜协会委员

　　病例点评专家

　　操乐杰 教授

　　中国科大附一院、安徽省立医院 呼吸与危重症科 主任医师、教授、硕导

　　中国抗癌协会肿瘤靶向专委会全国委员

　　CSCO血管靶向专委会全国委员

　　中国医药教育协会肿瘤免疫与呼吸康复专委会常委

　　中国肺癌早期诊疗协作组常委

　　安徽省抗癌协会肺癌早期诊疗协作组主委

　　安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会主委

　　中国医师协会安徽省呼吸分会常委

　　安徽省抗癌协会肺癌专委会副主任委员

　　中华医学会结核病分会全国委员

　　参考资料

　　[1]Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, et al. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer. 2017; 103:82-89.

　　[2]Sabari J K, Leonardi G C, Shu C A, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(10): 2085-2091.

　　[3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

　　[4]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.

　　[5]Tsao AS, Scagliotti GV, Bunn PA Jr, et al. Scientific Advances in Lung Cancer 2015[J]. J Thorac Oncol. 2016;11(5):613-638.

　　[6]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

　　[7]Tong J H, Yeung S F, Chan A W H, et al. MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(12): 3048-3056.

　　[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021版.

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