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听大咖声音，解临床疑惑。
2021年12月8-12日，由中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会主办，国家卫生健康委合理用药专家委员会、中国药师协会协办，北京大学人民医院、中日友好医院承办的“第四届华夏临床微生物与感染年会暨第十届京港感染论坛”在线上顺利召开，来自国内不同地区从事感染相关工作的专家学者及基础科研工作者热烈参与交流，深入探讨感染领域的前沿和热点问题。
其中，肺部感染的管理是本次会议上备受关注的话题。在12月11日的云顶新耀依拉环素学术专场中，由北京大学人民医院王辉教授作为主席，中日友好医院曹彬教授作为讲者，详细阐述了新型四环素药物在肺部感染中的治疗价值和思考。
肺炎抗感染治疗面临多方挑战，
急需新型抗菌药物
根据世界卫生组织（WHO）2020年发布的最新数据，下呼吸道感染仍然是世界上最致命的感染性疾病，排在主要死亡原因的第四位 [1] ，其中社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）的疾病负担沉重：
CAP是全球合并疾病和死亡的重要原因。研究显示，CAP患者抗菌治疗失败的30天死亡率为18%[2]。
HAP住院平均全因病死率22.3%，抗感染治疗中仅抗菌药物治疗人均即花费2.7万元[3]。
然而，目前我国CAP和HAP的抗菌治疗面临诸多挑战。CAP患者肺炎支原体对大环内酯类的耐药率高达约70%，且常用抗菌药物存在诸多不良反应，包括心脏不良事件（如QT间期延长）、胃肠道事件（如腹痛、腹泻和呕吐）等 [2,4] 。另一方面，对于HAP，医院革兰阴性菌感染碳青霉烯类耐药率高，院内感染显著增加了患者住院天数和全因死亡风险，且目前常用的抗菌药物存在组织浓度和安全性问题，限制了HAP的治疗 [5,6] 。
因此，基于当前肺炎抗感染治疗的现状，临床亟需新型抗菌药物以解决未被满足的临床需求。总体而言，新型抗菌药物应具备如下特点：抗菌谱广（G+和G-，非典型致病菌等，最好包括碳青霉烯耐药的革兰阴性菌）；抗菌活性强，主要组织部位浓度高；安全耐受性良好。
2020年WHO针对重点病原体的临床抗菌药物研发管线进行了汇总与分类 [7] ，排名第1位的为新型β-内酰胺抗菌药物和β-内酰胺抑制剂（BLI），多达11种；新型四环素抗菌药物3种，排名第2位。其中，新型四环素类药物依拉环素和奥玛环素已成功取得FDA、欧洲药品监督管理局市场授权。
图1.2017.7至2020.9月期间，获得市场授权的一些抗菌药物
新型四环素抗菌活性强，耐药性低，
将助肺部感染治疗“一臂之力”
1945年，本杰明·达格尔发现了第一个四环素类抗菌药物——金霉素 [8] 。四环素类抗菌药物是一种广谱抗菌药，对大多数革兰阳性菌和阴性菌、螺旋体、放线菌、支原体、衣原体、立克次体和原虫有抑制作用。
然而，天然四环素如金霉素、土霉素等，化学结构不稳定，易产生耐药性。因此，新型四环素应运而生，包括依拉环素、替加环素、奥玛环素，其中奥玛环素和替加环素均为第二代半合成四环素类药物，而依拉环素是全球首个全合成四环素抗菌药物 [9] 。新型四环素类药物在传统四环素基础上进行结构改造，既优化了抗菌活性、又减少了耐药，在临床上已用于多种感染疾病的治疗。
图2.四环素的研发进程
对现有的三种新型四环素进行对比时可以看到，依拉环素抑制90%受试菌生长所需的最小抑菌浓度（MIC90）普遍低于替加环素和奥玛环素，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等；此外，依拉环素的血浆浓度和暴露水平较高，组织分布广，穿透性好，在肺组织/血浆中均具有较高浓度 [10] 。
ELF:epithelial lining fluid，肺泡上皮内衬液；AC: alveolar cells，肺泡巨噬细胞
图3.新型四环素组织穿透性比较
全合成、超广谱氟环素类抗菌药物
依拉环素，值得期待
依拉环素是首个全合成的C7位氟原子及C9位吡咯烷基甘氨酰基四环素，被认为是氟代四环素系列中活性最强的衍生物 [11] ；通过对四环素核心D环的独特修饰作用，依拉环素的抗菌活性得到进一步优化。
依拉环素抗菌谱广，抗菌活性更强
依拉环素抗菌谱广，可覆盖除外铜绿假单胞菌的全部常见致病菌；且能有效对抗多种四环素类特异性的耐药机制，不受或极少受常见四环素类外排泵（tetA，tetB, tetK）和核糖体保护蛋白（tetM）耐药基因的影响 [12] 。
图4.不同抗菌药物的抗菌谱
此外，中国分离株体外药敏试验显示，依拉环素对临床常见和重要的耐药菌均表现出良好的抗菌活性，其MIC分布普遍低于替加环素的MIC分布，甚至对碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌亦表现出良好的抗菌活性 [13] 。
图5.依拉环素对临床常见和重要的耐药菌均表现出良好抗菌活性
依拉环素体内分布广泛、组织穿透性强
依拉环素具有独特的药代动力学特征，静脉输注后药物暴露量与给药剂量成比例增加，体内分布广泛，最高血药浓度C max 为1.83μg/ml，是替加环素的2.1倍，肺泡上皮内衬液AUC为6.32μg·h/ml，是替加环素的1.45倍，肺组织穿透率高（ELF和AM中浓度是血浆浓度的6.44倍和51.63倍）。尤为值得一提的是，肾损伤患者接受依拉环素治疗无需调整剂量，即使在终末期肾脏病（ESRD）患者体内药物暴露量仍然保持在80%-125%的等值界限内 [14] 。
多项RCT和RWE研究证实，依拉环素具有良好的疗效和安全耐受性
目前已有多项研究评估和对比了依拉环素与常用抗菌药物的疗效和安全性。其中，IGNITE 1和IGNITE 4研究显示，静脉输注依拉环素治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）患者的疗效非劣于厄他培南、美罗培南，且总体耐受性良好 [15,16] 。
图6.IGNITE1&IGNITE4：依拉环素非劣效于厄他培南和美罗培南
同时，依拉环素的疗效在真实世界研究中也得到了充分验证。其中，迄今为止最大的评估依拉环素在不同感染中应用的美国多中心、真实世界研究，纳入165例接受依拉环素治疗≥72h的感染类型不限的患者（腹腔内、呼吸道感染分别占24.8%和26.1%），主要终点为30天生存率。结果显示大多数（80%）接受依拉环素治疗的患者临床转归达到主要终点，且耐受性良好，研究期间无艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻的发生 [17] 。
此外，亦有多项真实世界研究评估了依拉环素治疗肌肉骨骼感染、肺炎等多种类型感染的作用，结果显示依拉环素疗效可靠，耐受性良好 [18,19] 。
基于依拉环素的独特优势及良好疗效和安全性，目前已有多项国内外指南共识推荐依拉环素用于难治性腹腔感染、难治性血流感染、产超广谱β内酰胺酶细菌（ESBL）或耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）感染的治疗，包括《2021外科常见腹腔感染多学科诊治专家共识》 [20] 、《IDSA耐药革兰阴性菌治疗指引（2020）》 [21] 、《2020危重患者血流感染的专家共识》 [22] 等。
小结
当前肺部感染的抗菌治疗耐药率高、药物不良反应多，亟需开发耐药 更少 、安全性更好的新型药物。 依拉环素是 首个 全合成 含氟四 环素类抗菌药物，抗菌谱广，且能有效对抗多种四环素类特异性的耐药机制，目前已有多项随机对照和真实世界研究证实了其疗效和安全性，期待依拉环素早日在 中国上市，让更多患者获益。
参考资料：
[1]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
[2]Expert Rev Respir Med. 2019 Feb;13(2):139-152.
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[15]JAMA Surg. 2017;152(3):224-32
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[18]Shayna Lunsted, et al. Real-World Use of Eravacvcline: A Case Series. ASHP 2019, Poster.
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