不做“糖瓷人”：关爱骨骼健康从控糖开始

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　糖尿病患者骨质疏松风险较高，如何选择降糖治疗方案？

　　近日，全国多地已经历了初雪，初雪带来银装素裹的美景，却也带来了不少的疾病困扰。雪天路面湿滑，骨质疏松患者就容易因跌倒而发生骨折。

　　今天是世界卫生组织（WHO）定的世界骨质疏松日。中国首次骨质疏松症流行病学调查结果提示，50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%[1]，由此推算患者数达数千万。WHO更是将其与糖尿病、心血管疾病共同列为危害中老年人的三大杀手！而当糖尿病合并骨质疏松，两大杀手联合，危害更是不容小觑。今天我们就来聚焦糖尿病合并骨质疏松，关爱糖尿病患者的骨骼健康。

　　糖尿病患者为什么容易合并骨质疏松？

　　糖尿病患者往往面临着较高的骨质疏松风险，有数据[2]提示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的骨密度（BMD）及血钙水平显著更低。荟萃分析提示，2型糖尿病患者髋部骨折风险较未患病人群增加1.7倍[3]。两种疾病之间千丝万缕的关联可千万别忽视，其病理生理学机制可能与以下环节有关：

　　内分泌功能受损影响骨代谢。葡萄糖代谢受损及葡萄糖氧化衍生物（晚期糖基化终产物）的毒性作用会损伤骨重塑和骨转换过程，导致骨质量缺陷[4]。

　　胰岛素及其相关传导通路的影响。胰岛素信号在骨重塑的调节中起重要作用，胰岛素可在骨合成过程产生积极影响，促进骨形成[3，4]，而2型糖尿病患者的胰岛素抵抗则会影响成骨细胞的生长分化[3]。

　　影响血管功能进而影响骨代谢。血管是骨质营养代谢的重要组成，而糖尿病患者常伴有血管病变，血管结构的改变也会对骨结构产生影响[3]。

　　以上机制的共同作用导致了糖尿病患者骨质疏松高发，也提示临床医师，对于合并骨质疏松的糖尿病患者，应及时、积极降糖，减少糖尿病对骨健康的负面影响。

　　糖尿病遇上骨质疏松，

　　降糖药选择要注意些什么？

　　糖尿病合并骨质疏松患者在选择降糖药物时，需要关注药物对骨代谢的影响，应该使用对骨代谢有积极作用的药物以促进骨合成作用，改善骨密度。避免使用对骨代谢有进一步负性影响的药物，增加骨折及其继发的失能风险。那么，目前常用降糖药物对骨代谢的影响如何呢？

　　▎胰岛素：胰岛素通过受体介导的机制对成骨细胞发挥有效的骨合成代谢作用[5]。一项针对62例1型糖尿病患者的研究在强化胰岛素治疗前和治疗7年后对患者进行了评估，发现胰岛素治疗与骨量和骨转换生物标志物的显著改善相关[6]。

　　▎二甲双胍：人体研究目前普遍认为二甲双胍暴露对骨骼健康和骨折发生具有中性或适度有益的影响。与其他降糖药物对比时，发现其对骨折风险的影响为中性[7]。

　　▎磺脲类：观察性研究报告了磺脲类药物对糖尿病患者骨折风险的中性影响[5]。

　　▎钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：有关此类药物对骨骼作用的研究相对匮乏，目前认为其不太可能在细胞水平上对肌肉骨骼组织产生特定的直接影响[7]。

　　▎肠促胰素类药物：如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，似乎有利于骨形成并抑制骨吸收，从而提高骨强度[5]，但相关证据集中于某几种特定药物（如艾塞那肽和利拉鲁肽），是否具有类效应还需要进一步研究[7]。

　　▎α-糖苷酶抑制剂：目前，关于此类药物对肌肉骨骼的益处或危害的信息很少，还有待进一步研究[7]。

　　▎噻唑烷二酮类（TZD）：TZD通过增加骨髓脂肪，降低芳香酶活性，促进破骨细胞分化等促进骨吸收，还通过损害成骨细胞前体的分化损害骨形成过程，因此对骨代谢具有明确的负性作用[5]。

　　综上所述，有严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用TZD[8]，而在作用机制方面，胰岛素对骨代谢具有正性作用。对于新型降糖药物对骨代谢的影响，我们还需要更多的研究和证据。

　　另外，在制定降糖治疗方案时，我们要尽量减少低血糖风险，从而降低跌倒风险[9]，同时考虑营养、锻炼、控制体重的重要性，改善生活方式与药物治疗齐头并进，尽可能改善患者的生活质量。

　　改善骨代谢，胰岛素中要pick谁？

　　由于作用机制方面的优势，胰岛素是合并骨质疏松患者更适合的降糖药物。那么结合循证证据，具体选择哪种胰岛素呢？

　　研究显示，相比于使用口服药降糖的2型糖尿病患者，使用口服药联合甘精胰岛素U100治疗的患者骨密度（p<0.05）与血清钙水平（p<0.05）显著提高，为合并骨质疏松或骨质疏松风险的糖尿病患者在降糖药物的选择上提供了参考[2]。

　　对于合并骨质疏松的糖尿病患者，我们同样需关注降糖治疗的低血糖风险，尤其是使用胰岛素时。低血糖可能导致意识丧失及跌倒，使得患者出现骨折、卧床、失能等，因此可选择低血糖风险较低的基础胰岛素。如今随着技术的发展，新一代超长效胰岛素甘精胰岛素U300早已问世，其每毫升制剂含有300U甘精胰岛素，得益于独特的皮下储库微沉淀技术[10]，药物注射后天然平稳缓释，药代动力学/药效动力学（PK/PD）曲线平稳，可兼顾控糖有效性与安全性。

　　针对EDITION系列研究亚洲人群数据的荟萃分析显示，接受甘精胰岛素U300治疗的患者中，46.4%实现糖化血红蛋白达标（HbA1c<7%），其中绝大多数实现HbA1c<7%且未发生低血糖事件，提示其可助力患者安全达标（图1）[11]。另外，与同为新一代超长效胰岛素的德谷胰岛素相比，在血糖控制相似时，甘精胰岛素U300组低血糖风险显著更低（p=0.002，图2）[12]。

　　图1 接受甘精胰岛素U300治疗而HbA1c<7%的患者近半数，大多实现安全达标

　　图2 甘精胰岛素U300组低血糖风险显著低于德谷胰岛素组

　　由此可见，甘精胰岛素U300平稳起效、低血糖风险低的优势符合目前降糖治疗疗效和安全性并重的理念，或可作为合并骨质疏松的糖尿病患者的理想基础胰岛素选择。

　　不过仍需注意的是，虽然胰岛素在作用机制方面具有优势，但由于部分分析胰岛素-骨相互作用的临床试验并非前瞻、双盲或安慰剂对照[7]，还受到低血糖后跌倒骨折、胰岛素抵抗等因素影响，实际临床应用中胰岛素对骨代谢的影响还需更多研究进行验证。

　　总 结

　　糖尿病患者由于多种病理生理学机制，存在骨质疏松风险，选择降糖方案时需要注意，从机制及证据出发，选择对骨代谢有正性作用同时低血糖风险较低的药物，如基础胰岛素中甘精胰岛素U100，有助于提高患者骨密度与血清钙水平。新一代超长效基础胰岛素——甘精胰岛素U300更是兼顾降糖有效性、安全性，为合并骨质疏松的糖尿病患者提供了新的控糖选择。也期待更多研究能够对胰岛素-骨代谢作用进行验证。

　　参考文献：

　　[1]http://ncncd.chinacdc.cn/zxdt/201810/t20181020_195265.htm

　　[2]Liu D, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1909-1917.

　　[3]Lecka-Czernik B. Diabetologia. 2017;60(7):1163-1169.

　　[4]杨蕾, 付勤. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2019;12(1):100-108.

　　[5]Jackuliak P, Kužma M, Payer J. Physiol Res. 2019; 68(Suppl 2):S107-S120.

　　[6]Campos Pastor MM, et al. Osteoporos Int. 2000;11(5):455-9.

　　[7]Kalaitzoglou E, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2019;35(2): e3100.

　　[8]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4): 315-409.

　　[9]中华糖尿病杂志. 2020,12(06) : 353-356.

　　[10]Owens DR. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):977-87.

　　[11]Ji L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021;17(6):108848.

　　[12]Kawaguchi Y, et al. J Diabetes Investig. 2019;10(2):343-351.

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