周新教授谈：肺曲霉菌病诊治新进展

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　《肺脏损伤修复与肝细胞技术新进展学习班》，与大咖共“呼吸”

　　曲霉菌病是由曲霉菌（主要是烟曲霉和黄曲霉）引起的包括变态反应、气道/肺部侵袭、皮肤感染或肺外播散等在内的一大类疾病，其中肺脏是曲霉菌病最常累及的部位，往往预后较差。那么，近几年肺曲霉菌病的诊断和治疗手段有什么新进展、新突破呢？

　　别急，10月15日在上海召开的“肺脏损伤修复与肝细胞技术新进展学习班”上，来自上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科的周新教授就给大家带来了“肺曲霉菌病诊治新进展”专题授课。还等什么，一起来看！

　　在介绍最新进展之前，周新教授首先带大家回顾了肺曲霉菌病的几种常见临床类型：

　　曲霉球：肺部空腔性病变

　　慢性坏死性肺曲霉菌病：慢性肺部疾病或轻度免疫功能低下患者

　　侵袭性肺曲霉菌病：免疫功能低下患者

　　变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）：哮喘、特应质患者

　　周新教授表示，正常宿主有时也会吸入曲霉菌孢子，不过一般不会有明显不良后果。

　　接下来就是本次授课的主题：2019版美国感染病学会（IDSA）曲霉菌病诊治指南，周新教授对该版指南的重要内容进行了详细解读。闲话少叙，咱们切入正题。

　　01

　　易感者如何预防曲霉病？

　　何为易感人群？

　　严重免疫功能低下患者发生肺曲霉菌病的风险最高，特别是异基因造血干细胞移植（HSCT）受者、实体器官移植(尤其是肺、心-肺、肝)受者以及中性粒细胞长期减少者。

　　此外，IDSA指南还强调了环境因素的影响，因为曲霉菌在自然界普遍存在，吸入感染性分生孢子是常见事件，例如施工场所、园艺、施肥劳作就存在大量曲霉菌暴露风险。

　　周新教授强调，肺曲霉菌病的典型危险因素主要还是免疫功能低下患者，包括重度和长期中性粒细胞减少、使用大剂量糖皮质激素以及其他可致细胞免疫应答长期受损的药物或疾病。

　　02

　　如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？

　　IDSA指南推荐对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），完善G试验，但是G试验并不具有诊断特异性。

　　当临床怀疑侵袭性肺曲霉菌病时，无论胸片结果如何，都推荐进行胸部CT扫描。周新教授给大家分享了几种侵袭性肺曲霉感染的典型影像学表现，包括晕轮征、气腔实变、空气新月征等（图1）。

　　图1 侵袭性肺曲霉感染影像学特征：肺部CT

　　此外，IDSA指南还建议在治疗至少2周以后复查胸部CT，以评估治疗反应。如果有条件做支气管镜检查，也可以将支气管肺泡灌洗液（BALF）标本常规送检真菌培养和细胞学检查以及GM试验。

　　03

　　选用何种抗真菌药治疗

　　及预防侵袭性曲霉菌病？

　　IDSA指南强调两性霉素B是曲霉菌感染的初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择。

　　不过，周新教授表示，我国目前没有两性霉素B脂质体，而传统两性霉素B的肾毒性等不良反应风险较高，因此，国内两性霉素B用的相对较少，使用较多的是伏立康唑和棘白菌素类。

　　预防药物以三唑类药物为主，包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等，需要注意的是，三唑类药物会影响肝脏P450酶代谢药物，与环孢素类、他克莫司和西罗莫司等药物联用时要密切监测后者的药物浓度，以优化疗效并避免潜在的毒性作用。

　　04

　　侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案

　　和辅助治疗方法都有哪些？

　　IDSA指南推荐使用伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病的主要治疗用药，替代治疗用药包括两性霉素B脂质体、艾沙康唑。

　　对于确诊为侵袭性曲霉菌病的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素类的联合抗真菌治疗，但是IDSA指南不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药。补救治疗可选择药物包括两性霉素B脂质体、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。

　　侵袭性曲霉菌病治疗疗程一般至少6-12周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据。

　　对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行GM连续检测，以监测病情进展、治疗反应并预测结局。不过，周新教授强调，要警惕药物、食物（如菌类）对GM检测结果的影响，因此需要动态监测。

　　05

　　有哪些预防性推荐治疗方案、

　　治疗适宜人群以及如何处理突破性感染？

　　前面提到，血液系统恶性肿瘤或HSCT受者发生曲霉菌病的风险较高，因此，预防性抗真菌治疗主要适用于血液科患者。

　　预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑、伏立康唑和/或米卡芬净。由于HSCT受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生曲霉菌病的高风险，IDSA指南推荐采用泊沙康唑进行预防治疗。

　　06

　　何时对患者进行经验性治疗？

　　周新教授表示，经验性治疗主要针对高危人群，对于长期合并中性粒细胞减少的患者，若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗真菌治疗，可选药物包括两性霉素B脂质体、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）或伏立康唑。

　　不过，如果预计中性粒细胞减少时间较短（持续时间＜10天），IDSA指南不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征。

　　对于强烈怀疑侵袭性曲霉菌病的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗。

　　07

　　如何处理慢性曲霉病、

　　过敏综合征或非侵袭性综合征？

　　在回答这个问题之前，周新教授先总结了一下慢性曲霉病的临床分类，包括单发曲霉球、曲霉菌结节、慢性坏死性/亚急性肺曲霉菌病、慢性空腔性肺曲霉菌病、慢性纤维化肺曲霉菌病（图2）。

　　图2 不同类型的慢性曲霉病

　　其中，曲霉菌免疫球蛋白G（IgG）抗体检测是诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）最灵敏的微生物学试验，而聚合酶链式反应（PCR）法检测痰中曲霉菌比培养法更敏感。

　　对于具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减退或影像学检查病变进展的CCPA患者，IDSA指南建议应当至少进行6个月的抗真菌治疗。口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑，对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物。

　　此外，针对曲霉菌的免疫球蛋白E（IgE）和总IgE水平升高，可确诊ABPA。周新教授强调，对于ABPA患者，不仅要进行抗真菌治疗，还要同时给予糖皮质激素抗炎治疗。

　　最后，周新教授给大家介绍了慢阻肺合并侵袭性肺曲霉菌病的诊断和治疗，其中很重要的一点在于，对于曲霉菌感染导致的急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD），一定要进行规范的抗真菌治疗，否则患者反复急性加重就很难控制。

　　以上就是周新教授授课的主要内容了，是否还觉得意犹未尽？大家有兴趣的话可以去看IDSA指南原文哦。

　　本文首发：医学界呼吸频道

　　本文作者：小布

　　责任编辑：戴戴 章丽

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