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雷帕霉素复合物1 (mTORC1) 信号通路是代谢和衰老的主要调节器，生长因子、压力等复杂的信号网络汇聚在mTORC1上。衰老是一个动态过程，其特征是细胞存活、更新和生育能力下降，由衰老标志引起的压力源，如线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失、基因组不稳定和端粒缩短会影响 mTORC1，从而促进与年龄相关的疾病病理过程。
应激颗粒(SG)由 RNA和蛋白质聚集体形成，控制 RNA 代谢、信号传导和应激下的细胞存活。越来越多的证据揭示了 mTORC1 网络和 SG 之间复杂的信号联系。来自奥地利因斯布鲁克大学的研究团队发表综述，总结了影响mTORC1和 SG的因素，并讨论了它们的相互作用，强调了在衰老和与年龄相关的疾病的背景下可能存在的联系。
1、mTORC1 由生长因子激活，并由氨基酸介导其溶酶体募集。
mTORC1 对多种环境因素有反应，包括生长因子、氨基酸和压力源等，并由氨基酸介导其溶酶体的募集。将mTORC1 募集到溶酶体的机制很复杂，主要集中在四种与Ras相关的GTP 结合酶上（RRAG A、B、C、D）。将 mTORC1 桥接到位于溶酶体表面的 RAGU LATOR 复合物 （LAMTOR，由溶酶体接头MAPK和MTOR激活蛋白 1-5 形成），特定传感器转导激活 RRAG 的不同氨基酸信号。
除了生长因子和氨基酸外，哺乳动物mTORC1 还会对各种压力因素做出反应，包括氧化、DNA损伤和未折叠蛋白压力。这些压力源与氧化应激、DNA损伤、ROS的产生有关，这些都是衰老和年龄相关的标志。氧化应激通过通过抑制 mTORC1溶酶体定位来抑制 mTORC1通路，未折叠的蛋白质应激通过 AKT1 抑制抑制 mTORC1。当激活mTORC1时，几乎可以增强所有合成代谢过程，并抑制自噬等分解代谢过程。
图1 mTORC1 受生长因子（胰岛素）、氨基酸和压力源的调节
2、mTORC1控制SG形成
SGs由蛋白质和mRNA组成，其相互作用涉及液-液相分离 (LLPS)，根据压力及其持续时间，SGs 会迅速翻转结合或持续存在。SGs通过最小化能量消耗和抗凋亡机制来缓冲细胞压力，也可能发挥促凋亡作用，促进致病蛋白聚集体的形成。
SG 的形成与翻译抑制密切相关。当翻译受到抑制时，多核糖体会流失其mRNA，“裸露”的mRNA 会与SG成核蛋白组装以进行LLPS。在非应激条件下，通过在mRNAs的5′7-甲基鸟苷帽（5′cap）处组装EIF4F复合物（EIF4E、EIF4G、EIF4B和EIF4A）启动cap依赖性翻译。EIF4F复合物组装的关键由真核翻译起始因子4E结合蛋白1（EIF4EBP1）的磷酸化调节。EIF4EBP1与EIF4G竞争EIF4E结合，并阻止EIF4F复合物组装。mTORC1对EIF4EBP1的磷酸化可防止SEIF4EBP1-EIF4E结合，并促进EIF4F复合物的形成。
MTORC1过度激活，会增加热应激时形成的SGs数量，促进SG的形成的激酶PI3Ks和MAPK14部分增强了压力下的MTORC1活性，这进一步支持了在mTORC1上汇合的应激激活信号网络促进SG的形成的观点。
图2 应激颗粒（SGs）和mTORC1信号之间的关系
3、SGs抑制mTORC1表达
mTORC1调节SG的形成和清除过程，同时，SGs还通过多种机制在酵母和哺乳动物细胞中抑制mTORC1的表达。当mTORC1被SGs抑制时，mTORC1驱动的SG形成可能构成一种负反馈机制，通过应激限制mTORC1的激活，有助于调节细胞合成代谢和分解代谢，从而在压力下维持细胞内稳态。
与衰老特征相关的应激反应影响mTORC1的活性和sG的形成，反之，mTORC1信号传导增强和SG的形成也与年龄相关过程有关，MTOR和SG水平通常与年龄相关疾病的严重性相关。衰老细胞的增殖能力受损，但代谢活跃，尽管应激产生损伤，但细胞凋亡减少。虽然SG的形成主要被认为可以对抗衰老，但衰老细胞可以形成SG。衰老细胞在急性应激时表现出较高数量的SGs，并在应激恢复后缓慢分解SG。mTORC1驱动的信号也可能对mTORC1产生负反馈，因此，SG的形成可能通过隔离促凋亡因子和抑制mTORC1活性，有助于老化组织中衰老细胞的存活和增加。
异常的mTORC1活性和慢性SG形成与衰老相关的神经退行性疾病包括ALS（肌萎缩侧索硬化症）、FTD（额颞叶痴呆症）、AD（阿尔茨海默病）或PD（帕金森病）有关。过度活跃的mTORC1会导致慢性SG的形成，从而促进神经退行性进展。mTORC1-SG之间的联系在神经退行性变中的作用值得深入研究，以了解其在治疗反应中的作用，并开发新的治疗概念。
参考文献
Marti Cadena Sandoval, Alexander Martin Heberle, Ulrike Rehbein, Cecilia Barile，,José Miguel Ramos Pittol and Kathrin Thedieck，mTORC1 Crosstalk With StressGranules in Aging and Age-Related Diseases，Front. Aging 2:761333.doi: 10.3389/fragi.2021.761333
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审: Simon (Brainnews编辑部)
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