胶质母细胞瘤中的血脑屏障都被破坏了吗？三博脑科医院张俊平

一、前言

血脑屏障（BBB）将绝大多数癌症治疗药物排除在正常大脑之外。然而，对于胶质母细胞瘤（GBM）等高级别脑肿瘤，BBB在限制药物释放和疗效方面的重要性存在争议。在所有GBM中会积累正常脑不透性造影剂，这使人们普遍相信，在所有GBM患者中，BBB均被破坏，因此在设计GBM治疗方案时，不需考虑药物在BBB中的分布。然而，与这一观点相反，压倒性的临床证据表明，在所有GBM中，有临床意义的肿瘤负荷也可能BBB完整，毫无疑问，BBB通透性较差的药物并不能为这部分肿瘤细胞提供治疗上有效的药物暴露。本文综述了相关文献，得出一个中心观点：所有GBM患者都有具有完整BBB的肿瘤区域，只有在这些肿瘤区域得到充分治疗的情况下，才能治愈GBM。

二、脑肿瘤治疗失败的原因之一是血脑屏障限制了药物在脑的分布。

尽管经过多年的基础、转化和临床研究，新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）的预后仍然很差。在过去30年中，FDA只批准了4个用于系统治疗GBM的药物：洛莫司汀、卡莫司汀、替莫唑胺和贝伐珠单抗。前3种药物是十多年前批准的简单烷基化剂，可部分穿透大脑，而贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可结合血管内皮生长因子（VEGF）并防止毛细血管内皮细胞上的VEGF受体激活。贝伐珠单抗能有效控制某些GBM患者的水肿，但临床试验尚未证明对患者生存率有令人信服的影响。相比之下，在过去十年中，在开发针对大多数其他非中枢神经系统实体恶性肿瘤的高效靶向疗法方面取得了巨大进展。具体而言，自2006年以来，28种分子靶向药物已获得FDA的市场批准，用于乳腺癌（8种）、肺癌（13种）和黑色素瘤（7种）。尽管有许多潜在因素导致GBM有效治疗方法的开发进展明显不足，但作者认为，药物通过BBB的有限性和异质性是GBM新型疗法治疗失败的主要原因。

BBB为药物进入正常大脑提供物理和生化屏障（图1）。

图1.血脑屏障的关键成分：血脑屏障提供物理（紧密连接和粘附连接）和生物化学（转运体介导的外排）屏障，阻止抗瘤剂的脑渗透。

脑毛细血管内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效阻止细胞旁扩散，因此，血流中的分子只能通过穿过内皮细胞腔和腔外质膜进入大脑。这种物理屏障明显限制了许多肿瘤药物的脑分布，包括单克隆抗体、抗体-药物结合物和不容易穿过脂质双层的亲水分子。对于易于跨质膜扩散的亲脂性分子，内皮细胞中的各种跨膜外排转运体通过主动将药物输送到毛细血管腔发挥生物化学屏障的作用。P-糖蛋白(ABCB1）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）和有机阴离子转运蛋白是BBB内特别重要的外排泵，限制小分子靶向治疗的累积。在正常BBB呈现的生化和物理屏障，明显限制了许多抗癌药物在正常脑实质的分布。因此，BBB对于绝大多数获批的和试验性的肿瘤药物被排除在正常大脑外，发挥了重要作用。

三、GBM具有高度浸润性，是一种全脑疾病。

包括脑肿瘤在内的各种病理条件都会破坏血脑屏障的完整性。这种BBB功能障碍最常通过静脉注射钆造影剂后的常规增强MRI来显示。在物理破坏的BBB区域，亲水性造影剂分子扩散出血管腔并积聚在血管外细胞外空间，在几乎所有GBM的T1加权（T1W）序列上表现为对比剂增强高信号区。这些对比增强区域与致密肿瘤相关，是外科手术切除的典型靶点。然而，除了对比度增强区域外，基本上所有GBM都有一个非增强水肿区域，该区域在T2加权（T2W）或FLAIR成像上表现为信号强度增加。这一影像特征反映了细胞浸润和血管源性水肿的结合。血管源性水肿的存在反映了BBB更为微妙的失调，允许脑实质内液体异常积聚，但不足以允许对比剂积聚。

有明确证据表明，这些非增强的水肿区域的肿瘤细胞对治疗的最终疗效有深远影响。许多研究支持最大手术切除对延长GBM患者生存期的重要性。然而，GBM最终不是一种可通过手术治愈的疾病。即使完全切除所有影像学异常（T1W对比增强和T2W/FLAIR异常区域），复发也是不可避免的。几项图像引导的手术取样研究表明，在T2W/FLAIR异常区域获得的活检中，80%~100%存在显著的肿瘤细胞浸润。在T2W/FLAIR异常范围外一厘米或多厘米处取样也显示含有肿瘤细胞浸润。GBM是一种全脑疾病。为了显著提高无进展生存率，特别是为了实现治愈目的，多因素治疗方法的某些部分必须解决浸润大脑的非对比增强肿瘤负担。

四、所有GBM均有BBB完整、具有临床意义的肿瘤区域

虽然传统的T1W对比增强MRI提供了BBB破坏的大体定性评估，但该技术无法确定BBB破坏的程度，这可能因患者而异，也可能因同一肿瘤的不同区域而异。相反，先进的技术，如动态对比增强（DCE）-MRI，可以通过药代动力学建模和动态成像采集，定量测量对比分子在不同对比增强区域的传输常数，以估计血管通透性。大量研究表明，T1W增强造影剂肿瘤区域内DCE参数存在广泛的肿瘤内异质性，反映了不同程度的BBB破坏和血管通透性。

对于缺乏对比度的肿瘤区域，需要其他先进和新兴的MRI技术，使用独立于BBB完整性的肿瘤成像表型来表征肿瘤范围，例如扩散加权成像（DWI）上的肿瘤细胞密度，扩散张量成像（DTI）上的白质浸润，或扩散峰度成像（DKI），代谢谱磁共振波谱（MRS）和微血管体积动态磁化率加权对比增强（DSC）磁共振成像。

通过对21例之前未经治疗的GBM患者的DWI进行分析，结果显示所有患者的肿瘤体积明显超出T1W对比增强区域。使用MRS指定放疗计划的研究也检测到T1W对比增强区域外的高代谢肿瘤区域。此外，与RANO标准一致，单纯T2相异常信号的增大是后续肿瘤影像学进展的有利预测因子。总的来说，这些结果都表明了对比度增强并不是GBM中肿瘤总负荷的准确界限。

PET示踪成像技术已用来描绘GBM的肿瘤范围。一些研究表明，在大多数（68%~100%）GBM患者（图2）中，PET定义的肿瘤体积（59%~71%）的很大一部分超出了对比度增强病变范围。

图2. 一位患者肿瘤负担超过对比增强区域。序列成像（A）T1W增强，（B）T2W FLAIR，（C）FDOPA PET（青色轮廓）和（D）PET/CT融合显示FDOPA阳性GBM的重要区域在MRI上无强化。立体定向活检的位置用品红轮廓标记。在（E）100倍放大和（F）400倍放大的条件下，对样本进行HE染色，以显示细胞增生。（G） 相同样本的Ki-67染色，在100倍放大的情况下成像，显示高增殖指数（>20%）。

总之，这些MRI和PET成像研究表明，在对比增强的肿瘤体积之外，大多数GBM具有一个完整BBB的肿瘤负荷。结合手术经验，这些数据支持作者的中心论点，即所有GBM都有一个被完整BBB“保护”的具有临床意义的肿瘤负荷。

五、未能向GBM的所有区域提供有效治疗将导致治疗失败

有证据表明，所有GBM都具有完整BBB的微观和大体肿瘤负荷区域。有大量临床数据表明，在脑转移的情况下，药物分布不充分对微观肿瘤负荷的控制产生负面影响。

小细胞肺癌对顺铂和足叶乙甙双重化疗高度敏感，在用顺铂/足叶乙甙和局部胸部照射治疗的局限期疾病中，约25%的患者可以治愈。然而，小细胞肺癌有异常高的向大脑转移的倾向，并且因为顺铂和依托泊苷都没有明显分布到正常大脑中，最终的脑衰竭率高达80%。因此，几项大型随机临床试验表明，在化疗/放疗结束时，对没有胸部或脑部疾病证据的患者进行预防性头颅照射，可将脑部衰竭的风险降低50%以上。

同样，在现代鞘内化疗方案开发之前，头颅或颅脊髓照射已用于高危急性淋巴细胞白血病患儿，以防止中枢神经系统肿瘤复发。在精确医学策略的背景下，在人类表皮生长因子受体2-扩增型乳腺癌和间变性淋巴瘤激酶-易位肺癌患者中观察到类似的纯脑衰竭模式，这些患者接受了高效但不易穿透的脑靶向治疗。这些细胞毒性和靶向治疗的临床经验表明，不良的脑分布可能导致对脑内肿瘤细胞亚临床沉积的治疗不足。

虽然没有直接的临床数据表明不良药物释放对GBM失败模式的影响，但对脑转移临床数据的推断表明，不良药物释放到BBB完整的GBM区域将限制这些区域的治疗效果。换言之，肿瘤学的一个中心原则是，只有在充分暴露于整个靶细胞群的情况下进行有效治疗，才有可能治愈，如果不能充分地将治疗提供到具有完整BBB的GBM区域，将失去治愈的机会。

六、总结

接受药物通过完整BBB进入大脑的重要性是开发GBM有效疗法的关键第一步，并且必须是新诊断或复发GBM临床试验设计的关键考虑因素。认识到BBB内生化功能的种间差异，药物输送到正常啮齿类动物大脑的药代动力学和药效学分析以及相应的原位肿瘤模型可能提供有关患者药物输送潜在局限性的初始数据。在I期耐受性研究中，嵌入0期临床设计以使用图像引导手术取样或功能成像评估来评估药物分布和药效学效应，可以特别解决药物在具有完整BBB（T2W/FLAIR）和BBB被破坏（T1W对比增强）的肿瘤区域的渗透和疗效问题。然后，可以根据对作用机制、药物效力以及药物分布的瘤内和瘤间异质性的综合理解，决定在II/III期试验中进行临床疗效试验。特别是对于脑分布相对较差的药物，考虑到BBB破坏的患者内和患者间异质性（近似于对比度增强），以及对比度增强区域内外的部分肿瘤负担，将有助于阴性临床试验的失败分析和确定对患者亚群有效的方案。此外，BBB导致GBM治疗失败的临床现实表明，需要重新努力开发可穿透BBB的药物，优化BBB破坏技术，完善可绕过BBB并在整个浸润性肿瘤体积内提供治疗浓度的植入式药物递送技术。

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参考：Sarkaria JN, Hu LS, Parney IF, et al. Is the blood-brain barrier really disrupted in all glioblastomas? A critical assessment of existing clinical data. Neuro Oncol. 2018;20(2):184-191.

编 辑：盖菁菁

审 校：张俊平