武汉大学陆庆全和戚孝天课题组JACS：烷基卤的电化学硼化反应合成烷基硼酸酯

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导读

近日，武汉大学陆庆全和戚孝天课题组合作在JACS上发表论文，报道了一种实用的电化学还原策略，可实现烷基卤（X = I、Br、Cl）的硼化反应。同时，在高电流条件下，可获得一系列伯、仲和叔硼酸酯衍生物。此外，通过对天然产物和药物衍生物的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，B2cat2作为试剂和阴极介质，能够在低电位下对难以还原的烷基溴或氯进行电化学还原。文章链接DOI：10.1021/jacs.1c06473

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

烷基硼化合物是有机合成中重要的前体，可转化成各种具有价值的官能团。近年来，过渡金属催化和光诱导烷基卤的硼化反应已成为合成烷基硼化合物的通用方法。然而，此类策略常需使用过渡金属催化剂、配体、活化剂或较长的反应时间。因此，仍需要开发一种更为简单、温和且高效合成烷基硼化合物的方法。下载化学加APP，阅读更有效率。

近年来，电化学作为一种环境友好的方法备受关注，可避免氧化还原试剂的使用。因此，未活化烷基卤的直接电化学硼化反应，是构建烷基硼化合物的一种实用且具吸引力的策略。与金属催化的烯烃硼氢化反应合成有机硼烷的方法相比，烷基卤的电化学硼化反应更具绿色环保性。然而，未活化的烷基卤（溴或氯化物）是不活泼的且难以被还原。迄今为止，对于烷基卤的电化学还原很少被探索（ Figure 1a ）。

介质在提高反应效率、控制反应选择性、避免产物过度还原和电极钝化方面起着至关重要的作用。作者认为，可通过介质辅助策略来克服上述挑战。硼化物（如B 2cat2 ）不仅在硼原子上构成空的 p -轨道可接受电子，而且具有良好的稳定性。值得注意的是，B2cat2 也是一种容易获得的硼源，可有效地捕获烷基卤还原产生的碳中心自由基，从而为合成烷基硼化合物提供了新的渠道（ Figure 1b ）。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

为了验证假设的可行性，作者进行了循环伏安法（CV）实验（ Figure 2a ）。B 2cat2 还原起始电位约为-1.3 V，该电位比还原烷基卤所需的起始电位更正。其次，控制电位实验表明，当工作阴极的电位为-1.7 V时，烷基硼产物 1 的收率为38%（ Figure 2b ）。这些结果表明，B 2cat2 的优先发生还原，从而可介导阴极和卤代烷之间的电子转移。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

随后，作者对反应的溶剂、电极、电解质等条件进行了优化（ Table 1 ）。当使用镁为阳极和碳布为阴极，电流为150 mA，DMAc为溶剂， nBu4NBF4 为电解质，可在室温条件下反应，从而获得82%收率的产物 1 。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烷基溴的底物范围进行了扩展（Figure 3）。一系列伯、仲和叔烷基溴底物，在标准条件下均可与B 2cat2 顺利反应，获得相应的产物 1 - 31 ，收率为41-93%。值得注意的是，当底物中同时含有氯和溴取代基时，反应具有良好的选择性，获得64%收率的氯代硼化产物 32 。其次，一系列二溴化物或含有烯烃的单溴化物，在标准条件下均可与B 2cat2 进行双硼化和三硼化反应，获得产物 33 - 39 ，收率为37-84%。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

随后，作者对烷基卤的范围进行了扩展（Figure 4）。首先，当烷基碘底物中含有一些易被还原的官能团时，如氯基、炔基、酮基、酯基、腈基等，在标准条件下，均可保持构型的完整，获得产物 42 - 46 ，收率为41-89%。当使用杂环取代的烷基碘底物时，如噻吩基和咔唑基，也可获得相应的产物 50 （收率为76%）和 51 （收率为90%）。对于环状或非环状的仲碘化物，均以45-78%的收率获得产物 1 ， 26 和 52 - 54 。同时，叔烷基碘也是合适的底物，获得87%收率的产物 31 。对于二碘化物，可获得双硼化产物 6 ，收率为40%。此外，在标准条件下，一系列未活化的烷基氯均可顺利反应，获得相应的产物 55 - 60 ，收率为34-62%。综上所述，该反应具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

此外，作者还对反应的实用性进行了研究（ Figure 5 ）。首先，一系列天然产物和药物衍生物，在标准条件下均可顺利进行硼化反应，如萘普生、布洛芬、(-) - β -香茅醇、(-)- 诺卜醇、胆固醇等，获得相应的衍生物 61 - 67 （ Figure 5a ）。其次，化合物 1 ， 13 和 41 的克级实验，均取得较好的结果。此外，环己基硼酸酯 1 中的C-B键可进一步转化为各种C-C键、C-O键和C-N键（ Figure 5b ）。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

此外，在自由基钟实验中，主要获得开环产物 68 ，进一步支持了自由基反应的机理（ Figure 6a ）。因此，作者提出了一种可能的反应机理（ Figure 6b ）。首先，B 2cat2 通过单电子还原生成B 2cat2 自由基阴离子 II ，从而有助于介导烷基溴还原以生成烷基自由基。随后，烷基自由基可能涉及两种转化途径。在 path a中， 烷基自由基与配合物 I 反应，得到烷基硼酸酯以及 DMAc 稳定的硼基自由基 III / IV ，从而可还原烷基卤以及引发缓慢的自由基链过程以再生烷基自由基，或者在阳极被氧化形成配合物 V 。在 path b中，烷基自由基通过自由基交叉偶联与中间体 II 反应，获得烷基硼酸酯和配合物 VI （可能被阳极产生的金属阳离子进一步稳定）。此外，DFT计算表明 path b更为合理。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

总结：武汉大学陆庆全和戚孝天课题组合作首次报道了未活化的烷基卤在高电流下的电化学硼化反应，从而合成一系列伯、仲和叔硼酸酯衍生物。同时，该反应具有底物范围广泛、官能团耐受性高、反应条件温和等特点。此外，通过对天然产物和药物衍生物的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。值得注意的是，B 2cat2 优先在阴极还原，从而进一步介导了烷基卤的还原。