包括表皮和毛囊、皮脂腺等附属结构的皮肤上皮组织是人体中一种终生持续再生的组织，能够不断生长毛发并修复创伤。这种再生能力在衰老过程中逐渐衰竭，导致愈伤功能缺陷、毛囊萎缩、毛发稀疏/白化等常见的皮肤衰老症状。但其中的具体分子机制目前尚不完全清楚，也缺乏高效的临床干预手段。
2021年8月16日，中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员团队联合上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰教授团队，共同在Nature Aging杂志上在线发表了最新研究成果A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging。该研究通过小鼠模型研究与临床样本分析，发现一条由基因组或物理损伤激活的miR-31–CLOCK–ERK信号通路是驱动皮肤上皮组织衰老的关键分子机制，并揭示了极具临床潜力的靶向干预途径。
已知基因组损伤是驱动皮肤衰老的一个重要因素。在人体中，紫外辐射、电离辐射（IR）、早老症等损害基因组的内外环境因素均可显著加速皮肤衰老【1-3】。前期研究指出衰老过程中的DNA损伤诱导皮肤毛囊干细胞（HFSC）向表皮转分化并耗竭，这构成了驱动皮肤毛囊衰老的一个核心机制【4】。
在本研究中，为了对基因组损伤促进皮肤衰老的分子机制进行深入解析，研究者首先对局部电离辐射刺激（LIR）对小鼠皮肤衰老的长期影响进行了分析。发现其显著加速了局部皮肤衰老，引发秃发、白发、愈伤缺陷、干细胞耗竭等典型皮肤衰老表型。通过比较自然衰老与LIR早衰的小鼠皮肤样本，研究者发现miR-31是一个在两者的毛囊干细胞（HFSC）中均显著上调的microRNA。研究者还发现紫外辐射，电离辐射，或物理损伤均可迅速激活皮肤上皮干细胞中的miR-31表达。通过临床样本分析，研究者确认了miR-31表达上调与人类表皮和毛囊的自然衰老以及肿瘤放疗导致的皮肤早衰均密切相关。通过构建miR-31的转基因和条件性敲除小鼠模型，研究者发现miR-31是驱动HFSC衰老耗竭的关键因子。它在皮肤上皮组织中的过表达导致类似于衰老的秃发、愈伤障碍、HFSC耗竭现象。而它在HFSC中的条件性敲除显著抑制皮肤的自然衰老和电离辐射导致的皮肤早衰，且无有害副作用。这也提示靶向抑制miR-31（例如：皮肤表面递送miR-31反义抑制剂）可能是防治皮肤衰老的一条安全有效新途径。
通过转录组分析和谱系追踪分析，研究者发现miR-31通过下调其靶基因Clock的表达来激活经典的MAPK/ERK信号通路，进而驱动HFSC向表皮转分化并耗竭。研究者还发现这条miR-31-Clock-MAPK/ERK信号通路在人类和小鼠的皮肤上皮细胞中高度保守。在此基础上，研究者发现以临床抗癌药物曲美替尼（Trametinib）为代表的MAPK/ERK通路抑制剂能够显著拮抗电离辐射导致的小鼠皮肤早衰，无明显副作用，且能够在口服或皮肤涂抹给药条件下均生效。这为防治皮肤衰老和其他基因组损伤性刺激导致的慢性皮肤病变（如放射性皮炎后遗症和皮肤光老化等）指出了一条极具临床潜力的“老药新用”途径。
值得一提的是，物理创伤同样可以刺激HFSC向表皮转分化并参与修复表皮【5】。MAPK/ERK是促进皮肤愈伤的一条经典信号通路，而miR-31同样能够被物理创伤激活并促进短期愈伤。因此，这条能够被物理损伤和基因组损伤同时激活的miR-31-Clock-ERK通路在某种程度上统一了愈伤和衰老这两个看似矛盾的过程。它是一把双刃剑：通过动员HFSC向表皮转分化来加速短期的损伤修复，但同时也损害了这些干细胞的长期维持，进而加速了皮肤的衰老。这与“风吹日晒”加速皮肤衰老的传统观念不谋而合。对野生动物而言，迅速修复创伤十分关键。但对大多数现代人而言，阻断这条通路所带来的皮肤衰老延缓效果可能更有吸引力。鉴于miR-31在人类表皮衰老过程中的广泛上调现象和miR-31-Clock-ERK调控机制在人类表皮细胞中的高度保守性，研究者推测该通路可能同时参与了人类表皮和毛囊衰老过程。此外，该通路中节律基因Clock的存在也提示了昼夜节律参与皮肤衰老和愈伤调控的一种潜在新机制。
该研究发现了一个microRNA（miR-31）在调控皮肤上皮干细胞衰老中的重要作用，并将其与节律基因Clock和MAPK/ERK通路联系起来，揭示了一条驱动皮肤衰老的关键信号通路，为防治皮肤衰老及其它基因组损伤相关皮肤疾病提供了新途径。
图：a）miR-31在人类衰老毛囊中表达上调。b） 谱系追踪显示miR-31上调促进小鼠毛囊干细胞向表皮转分化。c）miR-31在小鼠毛囊干细胞中的条件性敲除（cKO）延缓皮肤自然衰老。d）皮肤表面涂抹MEK抑制剂曲美替尼（+T）显著抑制皮肤辐照早衰。
本研究主要由中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究组博士后于瑶完成。中国科学院上海营养与健康研究所肿瘤与微环境重点实验室为本研究的第一完成单位和通讯单位。张亮研究员、李青峰教授和刘蔡钺医师为共同通讯作者。于瑶为本研究的第一作者。相关研究成果已申报国内发明专利202010074345.7，201911175875.4。
课题组招聘和张亮研究员简介
张亮研究员为中国科学院上海营养与健康研究所研究员/研究组长。2001年于北京大学生命科学学院生物技术系获学士学位，2008年于美国科罗拉多大学博尔德分校分子细胞及发育生物学系获博士学位，2014年于美国洛克菲勒大学完成博士后训练，随后回国加入中国科学院上海营养与健康研究所任研究员/研究组长，并入选国家QNQR计划。课题组致力阐明皮肤干细胞的命运调控与病变的分子机制，并以此为基础探索其在皮肤疾病创伤治疗/美容保健/组织工程中的应用。课题组长期邀请对皮肤生物学有兴趣的青年学者探讨课题或加盟团队。
课题组网站：
http://www.sinh.cas.cn/rcdw/qtyjzz/201803/t20180327_4986727.html
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00094-8
参考文献
1.Rittie, L. and G.J. Fisher, Natural and sun-induced aging of human skin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2015. 5(1): p. a015370.
2.Garinis, G.A., et al., DNA damage and ageing: new-age ideas for an age-old problem. Nat Cell Biol, 2008. 10(11): p. 1241-7.
3.Bertell, R., X-ray exposure and premature aging. J Surg Oncol, 1977. 9(4): p. 379-91.
4.Matsumura, H., et al., Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis. Science, 2016. 351(6273): p. aad4395.
5. Ito, M., et al., Stem cells in the hair follicle bulge contribute to wound repair but not to homeostasis of the epidermis. Nat Med, 2005. 11(12): p. 1351-4.
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