肿瘤细胞如何维持基因组倍数动态平衡？

　　多倍体细胞普遍存在于各种癌症组织中【1】。临床上的研究发现，癌症患者组织中多倍体细胞的比例与病人的预后呈现正相关的关系。如果病人癌症组织中的多倍体细胞越多，那么病人的预后也会越差【2】。关于多倍体如何在肿瘤发生过程中诱导基因组的稳定性和肿瘤进程的相关问题目前还不是很明确，主要原因是缺少好的体内诱导多倍体肿瘤模型。

　　2021年6月18日，来自杜兰大学的Wu-Min Deng教授团队在Dev Cell上在线发表题为Polyploid mitosis and depolyploidization promote chromosomal instability and tumor progression in a Notch-induced tumor model的研究论文中提供了一个研究多倍体诱导肿瘤以及去多倍体化促进肿瘤演化的活体模型。

　　该团队在先前的研究中发现，在果蝇幼虫唾液腺组织中存在一个特殊的“过渡区域”，因为这群细胞处于两类完全不同的细胞之间。这个过渡区域是一个肿瘤发生的热点区域，富含JNK和JAK/STAT信号。在激活Notch的情况下，该区域的细胞会形成肿瘤【3, 4】。该团队进一步分析发现这个过渡区域的细胞都是多倍体细胞。在初期发育过程中，这群细胞只进行核内再复制形成多倍体，不会进行细胞分裂；在Notch诱导后，这群细胞会进行恶性增殖，丧失细胞极性，从而进一步发展成肿瘤。

　　在研究肿瘤发生的进程中，该团队发现多倍体细胞除了进行有丝分裂之外，有的肿瘤细胞会进行进一步的核内再复制从而变成更高倍体的细胞。更有意思的是，研究者发现在肿瘤细胞中出现大量的二倍体细胞，而这些细胞的染色体倍性比肿瘤发生的细胞低。通过RNA测序，研究者意外地发现多个与减数分裂以及DNA损伤修复相关的基因在肿瘤中的表达上调。借助活体实时成像技术，研究者观察到有的细胞会经历类似减数分裂的过程从而产生低倍体细胞。例如活体实时成像中有的多倍体细胞会连续分裂两次，从一个细胞变成四个细胞；有的大细胞核则可以一次性分裂成三个或三个以上的细胞核。进一步地，研究者通过RNAi技术在肿瘤中下调与减数分裂以及DNA损伤修复相关的基因，肿瘤中就会出现去多倍体化失败的异常大核细胞，肿瘤的发生就会被抑制。尽管这种肿瘤细胞中存在多种增殖方式（mitosis，endoreplication和depolyploidization），但是研究者发现肿瘤在进一步演化的过程中始终存在着一定比例的多倍体细胞，这意味着多倍体在肿瘤演化中扮演着重要的角色。

　　最后，研究者还对肿瘤细胞进行了基因组稳定性方面的研究。通过免疫染色和单细胞基因组拷贝数分析发现，多倍体诱导的肿瘤细胞呈现很高的基因组不稳定性。这些不稳定体现在：（1）细胞水平，分裂的细胞出现多个中心体、纺锤丝不对称分布、染色体桥、落后染色体和细胞不对称分裂等现象；（2）基因组水平，细胞出现基因组拷贝数变异；有的细胞的某一区域会缺失或者获得一段DNA片段。这些基因组不稳定性会进一步促使肿瘤细胞向恶性肿瘤转化并促进癌细胞的扩散和迁移。

　　
综上所述，研究人员不仅为多倍体促进癌症发生提供了一个体内的肿瘤研究模型，而且研究中对于肿瘤发生的过程和机制的研究为临床治疗和药物特定靶向提供了理论基础和思路。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.05.017

　　参考文献

　　1. Chen, J., et al.,Polyploid Giant Cancer Cells (PGCCs): The Evil Roots of Cancer.Curr Cancer Drug Targets, 2019.19(5): p. 360-367.

　　2. Bou-Nader, M., et al.,Polyploidy spectrum: a new marker in HCC classification.Gut, 2020.69(2): p. 355-364.

　　3. Yang, S.A., et al.,Oncogenic Notch Triggers Neoplastic Tumorigenesis in a Transition-Zone-like Tissue Microenvironment.Dev Cell, 2019.49(3): p. 461-472 e5.

　　4. Tamori, Y., E. Suzuki, and W.M. Deng,Epithelial Tumors Originate in Tumor Hotspots, a Tissue-Intrinsic Microenvironment.PLoS Biol, 2016.14(9): p. e1002537.