Cell Metab | 营养物质抑制“饥饿”神经元的机制

撰文 | Qi

维持营养需求和消耗之间的平衡需要肠道和大脑之间的精妙协调。尽管目前对于肠道对饱食中心影响的研究已颇有进展，但其如何影响驱动进食的关键神经元群体的神经活动仍不清楚。截至目前，肠-脑交流的多种途径已被很好地阐明，例如，迷走神经和脊髓传入神经将信号从肠道快速传递到大脑；营养素可以通过门肠系膜信号传导或在大脑中直接作用从而抑制食物摄入。有趣的是，不同的常量营养素 （即脂肪、碳水化合物和蛋白质） 与大脑交流的方式存在差异【1-3】。

表达刺鼠相关蛋白（agouti-related protein,AgRP） 的神经元是一种在饥饿期间高度活跃的下丘脑神经元群体，能显著促进进食行为，将营养物直接注入肠道会导致AgRP神经元活性持续快速降低【4】。然而，在胃肠道的何处检测到营养素并传递给AgRP神经元？以及肠道中不同的常量营养素通过哪些外周通路将信号传递给大脑来调节AgRP神经元的活动？这些问题都仍然未知。

近日，来自美国宾夕法尼亚大学的J. Nicholas Betley课题组在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Hypothalamic detection of macronutrients via multiple gut-brain pathways的文章，在这项研究中，作者发现AgRP神经元活性的变化取决于常量营养素的类型和检测的肠道部位。脂肪需要迷走神经信号传导来抑制AgRP神经元活性，而肠和肝门静脉中由葡萄糖传感器激活的脊髓传入神经足以抑制AgRP神经元活性，总之，这项工作揭示了营养物质通过参与多种不同的肠-脑途径来抑制AgRP神经元从而维持能量稳态。

首先，作者构建了AgRP-IRES-Cre小鼠，使其在AgRP神经元中表达GCaMP6s，在向肠道注入营养物的同时监测神经活动（见图1）。作者发现向十二指肠中注入每种常量营养素，或仅向回肠中输入葡萄糖而非脂肪和氨基酸可显着抑制AgRP神经元活性及食物摄入情况。紧接着，作者想知道脂肪抑制AgRP神经元是否需要脂肪消化，便将油酸注入肠道，以确定甘油三酯分解产物是否会影响食物摄入或AgRP神经元活性，与上述结果一致，即十二指肠是脂肪对AgRP神经元活性影响的重要检测部位。

图1. 检测输注肠道期间的AgRP-IRES-Cre小鼠的AgRP神经元活性示意图

接下来，作者想知道用于抑制AgRP神经元活性的肠-脑途径。为了检查迷走神经信号对AgRP神经元活性的贡献，作者对小鼠进行了双侧膈下迷走神经切断术 （subdiaphragmatic vagotomies, VGX） ，结果表明VGX减弱了脂肪对AgRP神经元活性的影响。然而与脂肪相反，即使在没有迷走神经信号的情况下，其余常量营养素仍能够降低AgRP神经元的活性，提示存在其他途径参与这些营养素的调控。

为了确定AgRP神经元如何检测葡萄糖信号，作者首要探索了葡萄糖转运蛋白 （Sodium-glucose linked transporters） SGLT1和SGLT3是否能够影响葡萄糖对AgRP神经元活性的作用。有趣的是，作者发现使用SGLT1/3激动剂MDG或选择性SGLT1激动剂3-oMG均足以抑制AgRP神经元活性，而这种强烈的抑制作用并非是由于血液渗透压改变的原因。由于上述消除迷走神经信号并未对葡萄糖抑制AgRP神经元活性的能力产生可检测的影响，那么作者想试图确定介导葡萄糖信号作用的非迷走神经途径。

为此，作者探讨了脊髓传入神经对葡萄糖介导的AgRP神经元活性降低的贡献。首先通过在小鼠中进行腹腔上段肠系膜神经节切除术 （CSMG） 来横断支配腹腔内脏的脊髓传入神经。CSMG确实减弱了十二指肠葡萄糖的作用，并消除了回肠葡萄糖对AgRP神经元活性的影响。通常情况下，肝门静脉 （hepatic portal vein, HPV） 将营养物质从肠道转移到肝脏，并受到部分通过脊髓传入信号与大脑进行交流的传感器的支配。随后，作者通过将葡萄糖注入HPV中，同时监测食物剥夺小鼠的AgRP神经元活性，检测HPV传感在肠道AgRP信号传导中的作用。结果显示，在HPV中输注葡萄糖后AgRP神经元活性持续降低，此外，与十二指肠检测结果相似，HPV输注葡萄糖引起的AgRP神经元活性降低也与SGLT1相关，这是由于在HPV中输注选择性SGLT1激动剂3-oMG也会强烈抑制神经活动。

这项研究揭示了小鼠摄食后肠道中的营养物质抑制下丘脑中“饥饿”神经元的机制，并阐明不同常量营养素在肠道中如何被检测并以何种途径传递给AgRP神经元，且无论营养素的输注位点或类型，AgRP神经元对于营养素摄入后效应的反应几乎可以作为小鼠摄食行为的完美指标。总而言之，这项研究提出了体内抑制大脑饥饿回路的多种机制，为食物摄入调节研究补充了许多新发现。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.018

制版人：十一

参考文献

1. Berthoud, H.R., Blackshaw, L.A., Brookes, S.J., and Grundy, D. (2004). Neuroanatomy of extrinsic afferents supplying the gastrointestinal tract.Neurogastroenterol. Motil.16 (Suppl 1 ), 28–33.

2. Zhang, L., Han, W., Lin, C., Li, F., and de Araujo, I.E. (2018). Sugar metabolism regulates flavor preferences and portal glucose sensing.Front. Integr. Nuerosci.12, 57.

3. de Araujo, I.E., Schatzker, M., and Small, D.M. (2020). Rethinking food reward.Annu. Rev. Psychol.71, 139–164.

4. Aponte, Y., Atasoy, D., and Sternson, S.M. (2011). AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training.Nat. Neurosci.14, 351–355.