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了解亚洲人群特征是临床用药决策的前提，艾多沙班亚洲证据充分、更值得信赖。
在东亚人群亚组分析中，研究者认为：相较于传统的抗凝药物华法林，艾多沙班用药可使东亚患者获益更显著，卒中及体循环栓塞事件风险降低高达47%，而这一数字在非东亚人群中仅为16%[1]。
为了更好地帮助各位同道理解艾多沙班在东亚人群中的用药优势，医学界特别邀请到来自中国医科大学盛京医院心内科的史瑾教授做客青年演说家直播间。史教授从肾功能不全、合并冠状动脉疾病（CAD）以及存在联合用药情况人群的用药安全性和有效性角度进行了介绍和讲解。一同参与本次讨论的还有来自北京中医药大学东直门医院心内科的王显教授以及来自天津市胸科医院心内科的许静教授。
01
艾多沙班，给东亚人群带来更多临床净获益
前文已述，相较于华法林，东亚人群应用艾多沙班卒中及体循环栓塞事件风险降低高达47%，其用药安全性更具优势 ，大出血风险下降39%，颅内出血风险更是下降69%[2]。
在临床净获益方面，艾多沙班可降低卒中、体循环栓塞、大出血以及全因死亡风险达36%，使致残性卒中、危及生命的出血及全因死亡风险降低49%[2]。众所周知，致残性卒中及危及生命的出血并不意味着死亡，但即使患者发生事件后依然生存，生活质量较前也会有相当程度的降低。这也从侧面说明艾多沙班对于房颤患者生活质量的改善和维持有更多一重的保障。
02
面对老年及伴多种合并症患者，哪种NOACs更理想？
▍肾功能不全者使用艾多沙班调整剂量后依然安全有效
横断面研究数据显示：我国非瓣膜性房颤患者中合并肾功能不全比例高达64.2%[2]。而肾功能不全的房颤患者会面临更高的血栓栓塞和出血风险，其中大出血风险更是呈现肌酐清除率（CrCl）依赖性的，当患者肌酐清除率更低、大出血风险更高[3]。
ENGAGE研究关注到了这部分特殊人群，并设置了肾功能亚组。在亚组分析中可以观察到艾多沙班在不同程度肾功能不全患者中均可实现持续获益。
与CrCl＞50 ml/min人群相比，CrCl介于30-50 ml/min者使用艾多沙班获益更多，具体表现在卒中/体循环栓塞、大出血风险以及死亡风险更低。当然，相较于华法林来讲，艾多沙班更优的表现也不仅仅体现在肾功能不全人群中，不论患者肾功能如何，艾多沙班均可显著降低大出血风险。
图1：艾多沙班用于不同肾功能患者均可带来持续获益
为了更好地保证处于不同肾功能水平患者的用药安全性和有效性，药物说明书特别给出了肾功能不全患者使用艾多沙班的剂量，建议CrCl＞50 ml/min以60 mg qd方式用药，建议CrCL 15~50 ml/min以30 mg qd用药。但并不建议终末期肾病以及透析患者用药。综上，艾多沙班可为肾功能受损患者的抗凝治疗提供更多保障。
▍合并冠脉疾病人群用药依然安全有效
除了肾功能不全外，国内外研究均认为有相当一部分的房颤患者合并CAD。目前认为房颤CAD患者比例在20%-50%之间不等。而房颤又可显著增加缺血性心脏病或重大冠脉事件风险，因此对于两病共患的患者而言，积极进行抗凝治疗显得十分迫切。
ENGAGE研究同样关注到了这些特殊患者，并对4510名既往患CAD者设置了合并CAD亚组。亚组分析显示：无论是否合并CAD，艾多沙班均可使患者获益，且效果不劣于华法林；但在伴CAD的患者中，艾多沙班使卒中/体循环栓塞、心肌梗死、卒中风险降低幅度更大，患者的用药获益更显著[4]。
在安全性方面，亚组分析结论认为，无论患者是否合并CAD，相较于华法林艾多沙班均可显著降低房颤患者出血风险。另据最新的CAD患者应用新型口服抗凝药（NOACs）荟萃分析结论：艾多沙班可使伴CAD房颤患者的卒中风险下降35%，大出血风险下降19%，同时让心血管死亡风险下降31%[5]。
▍不经细胞色素酶代谢，药物相互作用可能更低
由于房颤患者不仅需要抗凝治疗，患者还需要同时接受抗心律失常药物治疗。当患者服用药物种类增加，药物间相互作用可能必须被充分考虑。胺碘酮是房颤药物复律中最常用的药物之一，但其本身以及活性代谢产物会抑制华法林代谢所必须的CYP2C9和1A2活性，从而造成华法林血浆浓度上升，同时增加出血风险[5]。
相比之下，艾多沙班不经CYP2C9和1A2代谢，药物相互反应概率更低。ENGAGE研究的胺碘酮亚组结果显示：艾多沙班用药疗效及安全性均不受联合使用胺碘酮的影响[6]。这也就是说，同时以胺碘酮复律联合艾多沙班抗凝对于房颤患者来讲是安全且有效的。
最后，考虑到依从性对于药物疗效的重要性。选择依从性更高的NOACs可为患者更好的预后提供前提条件。2019年韩国真实世界研究对从2016年6月到2017年6月全韩10家三级医院内应用艾多沙班、阿哌沙班、达比加群、利伐沙班以及华法林五种口服抗凝药治疗的共计3953名患者进行了用药观察，其中有572人为新启动用药患者。该研究旨在观察患者在使用不同药物时的用药依从性差异。
结果显示：在新启动治疗组平均随访的192±95天中，NOACs持续治疗率（92.1%）明显高于华法林（78.9%）。艾多沙班持续治疗率显著高于华法林和包括利伐沙班在内的其他NOACs[7]。因此我们不难得出结论：艾多沙班用药依从性更好，我们也有理由相信患者可以从用药中获得更多获益。
图：艾多沙班持续治疗率显著高于华法林及其他NOAC
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Q1：借鉴国际发展历史和现状，您对中国未来非瓣膜性房颤的抗凝治疗发展如何看待？有什么样的期许？
安全性与有效性均有循证医学证据，但仍期待特异性拮抗剂尽快进入临床应用
北京中医药大学东直门医院心内科 主任医师
非瓣膜性房颤在国内发病率高，临床管理必须要被医生重视。在非瓣膜性房颤患者中合并冠心病、肾功能不全比例大，因此安全与合理用药则显得十分重要。ENGAGE与韩国真实世界研究都证明了艾多沙班在非瓣膜性房颤中抗凝的安全性和有效性，这也为合并不同疾病房颤患者的用药提供了循证医学证据。
尽管NOACs已被全球范围内多部指南作为首选推荐药物用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗，但其拮抗药物尚未引入临床，对于可能需要行急诊手术的患者来讲可能存在一定的出血风险。因此，尽快引入特异性拮抗药物不仅是临床的需要，也是我对NOACs未来发展的期待。
NOACs已经成为非瓣膜性房颤患者一线抗凝药物推荐，期待未来适应症得到进一步拓展
许静 天津市胸科医院心内科 主任医师
近些年指南更新将房颤全面管理上升到了一个比较高的层面，抗凝治疗的重要性也被广泛认同。目前用于非瓣膜性房颤的可选药物已经越来越多，NOACs的循证证据都已经相当全面。其中，艾多沙班的亚洲人群证据坚实，亚组分析全面，对肾功能不全以及合并冠脉疾病患者用药安全性和有效性都有很强的保证，可以说这是一种更加适合亚洲非瓣膜性房颤患者使用的NOAC。
之所以目前仅对非瓣膜性房颤患者推荐以NOACs抗凝，并不是因为NOACs不适用于瓣膜性房颤患者，而是因为目前尚无充足的临床证据来支持瓣膜性房颤患者用药。因此我也期待更多的临床研究可以关注到瓣膜性房颤人群，进一步拓宽NOACs的适应症。
参考文献：
[1] Yamashita T, et al. Circ J. 2016; 80(4):860-9.
[2] Sun Y, et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(3):248-254.
[3] Kodani E, et al. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2018;4(1):59-68.
[4] Zelniker T, EHJ-ACS 2019;8:101-3
[5] Clin Pharmacol Ther. 1992,51(4):398-407
[6] Steffel J, et al. Eur Heart J. 2015 Sep 1;36(33):2239-45.
[7] Kim H, et al. Korean J Intern Med. 2019 Apr 25. doi: 10.3904/kjim.2017.415.
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