奥拉帕利SOLO-1 mPFS 达56个月，48%患者5年无进展，正在改变卵巢癌治疗临床实践！
受全球新冠肺炎疫情的影响，欧洲肿瘤内科学会年会（2020 ESMO）将于9月19-21日首次以线上会议的形式举行，多项最新最前沿的临床肿瘤科研成果和肿瘤诊治进展，将在这一肿瘤领域的盛会上强势登场。
在本次ESMO年会上，PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）治疗卵巢癌的两项重要临床III期研究——SOLO-1和PAOLA-1公布了更新数据，巩固了奥拉帕利单药或联合贝伐珠单抗治疗方案在晚期卵巢癌患者一线维持治疗中的领跑地位，医学界荣幸邀请到中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授来为我们第一时间解读。
-专家简介-
开启新纪元，SOLO-1研究5年PFS数据
继续改写卵巢癌治疗史
>>>> 首次亮相ESMO：SOLO-1研究引领卵巢癌一线维持治疗进入新时代
SOLO-1研究首次亮相，正是在两年前的2018 ESMO年会。这项研究是第一项评价奥拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗的大型III期临床研究，惊艳的疗效数据同步登上了《新英格兰医学杂志》，标志着卵巢癌一线维持治疗进入PARP抑制剂的新时代。
对于携带BRCA突变且在含铂化疗后达到完全或部分缓解的晚期卵巢癌患者，SOLO-1研究中奥拉帕利单药一线维持治疗，达到了令人惊叹的疗效：中位随访时间达41个月时，奥拉帕利组的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，预估中位PFS为近50个月，而安慰剂对照组中位PFS仅为13.8个月，奥拉帕利使患者疾病进展或死亡风险相对下降了70%（HR=0.30），治疗组的3年PFS率也达到60.4%，较对照组的26.9%同样翻倍[1]。
图1：SOLO-1研究时间轴
SOLO-1研究突破性的疗效，迅速改写了国内外卵巢癌维持治疗的格局：美国FDA在SOLO-1研究结果公布两个月后，就批准奥拉帕利用于BRCA突变的卵巢癌患者的一线维持治疗；2019年第1版NCCN指南也对奥拉帕利一线维持治疗作出等级最高的1级推荐（限胚系突变患者）；同样是在2019年，奥拉帕利在我国获批用于卵巢癌的一线维持治疗。
>>> 再登ESMO：5年PFS长达56个月，近一半患者5年疾病无进展
在2020 ESMO上，由来自英国皇家内科医学院院士 Susana Banerjee 教授公布了SOLO-1研究5年PFS随访数据，奥拉帕利治疗组的中位PFS为56.0个月，超过了原来的预期。患者的5年PFS率达到48%，不仅较安慰剂对照组翻倍（21%），甚至超过了仅用化疗的BRCA突变患者的5年总生存率，奥拉帕利维持治疗让患者长期无复发生存成为了现实[3-4]。
图2：SOLO-1研究5年PFS随访数据，奥拉帕利仍持续改善患者PFS
奥拉帕利维持治疗对BRCA突变卵巢癌患者的获益，还在SOLO-2/3等系列研究中得到了证实。而对于同源重组修复缺陷（HRD）阳性人群，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的治疗获益，则在PAOLA-1研究中得到证实，本次ESMO年会也公布了该研究的两项新数据。
扩大人群优势不减，PAOLA-1研究支持
奥拉帕利联合治疗
在SOLO-1研究基础上开展的PAOLA-1研究，评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗，对比贝伐珠单抗单药+安慰剂在卵巢癌一线维持治疗中的疗效和安全性，且入组患者群体扩大到新诊断后接受含铂化疗+贝伐珠单抗一线治疗的所有患者，而不局限于BRCA突变患者。
2019年ESMO年会公布的PAOLA-1研究数据显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗，能够延长研究总人群的中位PFS（22.1个月 vs. 16.6个月，HR=0.59），其中HRD阳性患者获益显著，中位PFS达到37.2个月，较贝伐珠单抗单药组延长近20个月。而在PAOLA-1研究中，入组的HRD阳性患者占研究总人群的50%，因此奥拉帕利联合贝伐珠单抗的治疗获益范围，较奥拉帕利单药治疗BRCA突变患者再度扩大，并维持了良好的安全性[5]。
PAOLA-1研究的结果也于2019年登上《新英格兰医学杂志》，FDA则于2020年5月基于该研究的结果，批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗的一线维持治疗适应证，2020年第1版NCCN指南同样增加了对奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的推荐。
>>>> 奥拉帕利联合贝伐珠单抗HRD患者带来长期获益
本次ESMO年会则公布了PAOLA-1研究的PFS2和ORR更新数据，PFS2即患者从随机分组到二线治疗后至疾病进展或死亡的时间，这一数据对研究最终OS同样有较好的提示作用。
此次更新的PFS2结果显示：
奥拉帕利+贝伐珠单抗 vs 安慰剂+贝伐珠单抗两组在HRD阳性（包含BRCA突变）患者的中位PFS2分别为50.3个月 vs 35.3个月（HR=0.56）；
HRD阳性（排除BRCA突变）患者两组的中位PFS分别为50.3个月和30.1个月（HR=060）；
HRD阴性/未知患者两组的中位PFS分别为33.2个月和34.6个月（HR=0.98）。
图3：PAOLA-1研究PFS2数据更新，HRD患者获益较全人群更显著
值得指出的是，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗和对照组治疗在全人群的PFS2分别为36.5个月和32.6个月，HR值为0.78，仍达到统计学显著差异，其中HRD阳性患者亚组的HR值仅为0.56，提示HRD患者的获益仍最为显著[6]。
图4：PAOLA-1研究的PFS2更新结果
PAOLA-1研究中HRD患者和BRCA突变患者，接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的中位PFS基本相当（均为37.2个月）。基于SOLO-1研究5年PFS随访数据中，56个月的中位PFS和5年PFS率48%的优异疗效，再结合PFS2数据的良好表现，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗在PAOLA-1研究中的长期获益值得期待。
>>>> 奥拉帕利在贝伐珠单抗基础上可以进一步提高ORR
对PAOLA-1研究中202例患者进行评估的客观缓解率（ORR）数据也显示，在BRCA突变患者（64% vs. 42%）和HRD阳性患者（53% vs. 31%）中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的ORR均高于贝伐珠单抗单药组，且在HRD阳性患者（包括BRCA突变）组，达到CR的比例相比较对照组近乎翻倍（43% vs. 22%）。大多数患者达到完全缓解。对比疗效不错的贝伐珠单抗单药维持，联合治疗能在ORR和PFS上同时体现疗效优势，更是尤为不易[7]。
单药联合双双成功，奥拉帕利实现
维持治疗全覆盖
本届ESMO年会公布的最新数据，进一步证实和支持了奥拉帕利单药或联合贝伐珠单抗治疗在晚期卵巢癌一线维持治疗中的价值。如按照PAOLA-1研究入组HRD阳性患者占研究总人群50%计算，则奥拉帕利维持治疗，已经可覆盖一半的晚期铂敏感卵巢癌患者，且强势惠及了各种不同患者亚组，安全性也同样优秀。
SOLO-1和PAOLA-1研究，都堪称晚期卵巢癌治疗史上里程碑式的研究，正如Ledermann教授如是评价这两项研究：“SOLO1研究和PAOLA-1研究重新定义了卵巢癌治疗模式，并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益”[8]。相信随着更多适应证的国内获批，这些临床获益将为中国卵巢癌患者带来福音。
也正是因为如此，在ESMO年会前发起的SOLO-1研究5年中位PFS提前竞猜，同样吸引了许多关注，不知各位是否准确猜到了SOLO-1研究的亮眼表现呢？
目前，经过统计，共有89位读者竞猜成功，小编将根据猜对的读者们陆续寄送学分证书，敬请期待。
参考文献：
1. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(26): 2495-2505.
2. DiSilvestro P, Colombo N, Scambia G, et al. Efficacy of Maintenance Olaparib for Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer With a BRCA Mutation: Subgroup Analysis Findings From the SOLO1 Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 20.00799.
3. McLaughlin J R, Rosen B, Moody J, et al. Long-term ovarian cancer survival associated with mutation in BRCA1 or BRCA2[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2013, 105(2): 141-148.
4. Banerjee S, et al. Presented at ESMO 2020 Virtual Congress
5. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(25): 2416-2428.
6. González-Martín A, et al. Presented at ESMO 2020 Virtual Congress
7. Nicoletta Colombo, et al. Presented at ESMO 2020 Virtual Congress
8. Jonathan Ledermann Presented at ESMO 2020 Virtual Congress
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