重大进展！汤富酬等揭示人类胎儿生殖细胞发育的表观基因组动力学

胎儿生殖细胞（FGC）的正确发育对于遗传和表观遗传信息的精确传递至关重要。人类FGC发育的转录态势已被揭示。但是，FGC的表观遗传重编程过程仍然难以捉摸。

2020年9月3日，北京大学汤富酬及闫丽盈共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Dissecting the epigenomic dynamics of human fetal germ cell development at single-cell resolution”的研究论文，该研究介绍了人类FGC在不同阶段以及性腺小生境环境中的细胞在单细胞分辨率下的全基因组DNA甲基化和染色质可及性图谱。

首先，该研究发现FGC的DNA甲基化水平随时间变化；其次，该研究揭示了大量关键转录因子和信号通路基因的启动子区域的特异性染色质可及性特征；第三，与其他人类特异的逆转录转座子相比，SVA_D可能具有与转录因子（包括SOX15和SOX17）的广泛结合能力。最后，该研究显示BMP信号通路促进了FGC的细胞增殖，并通过协调其配体基因的染色质可及性来调节WNT信号通路。总之，该研究的单细胞表观基因组图谱和功能分析为了解人类生殖细胞发育的高度异质，不同步的性质提供了宝贵的见识。

胎儿生殖细胞（FGC）是成熟胚子的胚胎前体，即精子或卵母细胞。FGC的表观基因组重编程对于重置人类生殖细胞的发育潜力，消除表观遗传记忆并建立单能性非常重要。先前研究表明人类FGC的DNA甲基化和独特的染色质状态特征的全面擦除。然而，所有这些研究都是在发展时间尺度和整体水平上进行的。

最近，通过研究人类FGC和性腺体细胞的单细胞转录组，发现人类FGC的发育在随后的发育阶段是异步的。18周后的女性胚胎包含FGC的四个阶段，即有丝分裂，维甲酸反应，减数分裂前期和卵子发生的FGC，以及9周后的雄性胚胎包含两个阶段的FGC，即有丝分裂和有丝分裂阻滞FGC。这表明以阶段特异性方式并以单细胞分辨率解剖FGC发展的表观基因组至关重要。

此外，研究表明IL13RA2（也称为CD213α2）和PECAM1（也称为CD31）分别是减数分裂前期FGCs和造血FGCs的特异性表面标志物。这一发现为富集特异性FGCs奠定了基础。因此，使用scBS-seq和scCOOL-seq技术针对男性和女性FGC在不同的关键发育时间的不同阶段系统地构建了全基因组DNA甲基化和染色质可及性图谱。

FGC能够“自我更新”并分化成成熟的配子。性腺体细胞构成FGC的微环境，即与FGC具有相互作用以调节生殖细胞的细胞命运。先前的研究表明，性腺体细胞分泌的配体会在FGC中激活BMP信号通路。但是，参与FGC发育的BMP信号通路的功能意义和表观遗传调控仍然未知。

该研究介绍了人类FGC在不同阶段以及性腺小生境环境中的细胞在单细胞分辨率下的全基因组DNA甲基化和染色质可及性图谱。

首先，该研究发现FGC的DNA甲基化水平随时间变化，而同一胚胎中不同阶段的FGC表现出可比的DNA甲基化水平和模式。

其次，该研究揭示了大量关键转录因子和信号通路基因的启动子区域的特异性染色质可及性特征。该研究还确定了潜在的远端调控元件，包括FGC中的增强子；第三，与其他人类特异的逆转录转座子相比，SVA_D可能具有与转录因子（包括SOX15和SOX17）的广泛结合能力。

最后，使用人类FGC的体外培养系统，该研究显示BMP信号通路促进了FGC的细胞增殖，并通过协调其配体基因的染色质可及性来调节WNT信号通路。总之，该研究的单细胞表观基因组图谱和功能分析为了解人类生殖细胞发育的高度异质，不同步的性质提供了宝贵的见识。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00401-9