Nature Catalysis：南开大学周其林课题组实现二烷基酮的不对称氢化

导读

近日，南开大学周其林院士课题组设计并合成了具有拥挤且狭窄手性口袋的三齿手性螺环膦-胺-膦配体（SpiroPNP）/铱催化剂。该成果发表于近期Nature Catalysis（DOI：10.1038/s41929-020-0474-5）。

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合成化学的主要任务之一是开发立体选择性反应合成光学活性分子如手性药物、农药和精细化学品。不对称催化是控制立体选择性的有效方法，但手性催化剂难以区别两个含相似位阻 和电性的基团的前手性中心/面。因此，控制二烷基酮这种底物的立体选择性反应充满挑战，并且通过化学催化使这些底物进行不对称反应特别困难。然而，在生物催化反应中，次级相互作用如氢键、静电/偶极相互作用以及蛋白芳香残基的π-π堆积可以确保酶和底物之间的准确识别，从而诱导优异的立体选择性。受生物催化模型的启发，有机化学家们开发了各种策略来控制立体选择性，包括基于催化剂的控制，其依赖于为特定的不对称反应进行手性催化剂的合理设计（Fig. 1a）。

含两个空间位阻和电性均相似的烷基酮的催化不对称氢化异常困难。对于醇脱氢酶催化的酮的不对称还原，化学家 提出了几种催化模型包括菱形晶格模型和立方体截面模型以了解底物与酶活性位点之间的相互作用。1986年，Keinan等人通过X-射线衍射证实醇脱氢酶在结构上含有一个小口袋和一个大口袋，该酶活性位点的大小和形状赋予其优异的底物特异性和立体选择性。受其启发，含有拥挤且狭窄手性口袋的催化剂对于准确区分进行不对称氢化的二烷基酮中两个相似的烷基至关重要（Fig. 1b）。

近日，南开大学周其林院士课题组设计并合成了具有拥挤且狭窄手性口袋的三齿手性螺环膦-胺-膦配体（SpiroPNP）/铱催化剂。螺环膦-胺-吡啶配体（SpiroPNN） 在官能团化的芳基酮的不对称氢化中的优异表现使作者对利用该配体骨架充满信心。 Ir-SpiroPNP催化 的各种二烷基酮的不对称氢化可以优异的对映选择性产生手性醇 ，用于药物、香料、精细化学品、天然产物和液晶的合成（Fig. 1c），该成果发表于近期 Nature Catalysis （DOI：10.1038/s41929-020-0474-5）。

（图片来源：Nature Catalysis）

配体和催化剂的制备：作者由相应的螺环氨基膦合成了六个SpiroPNP配体（L1-L6，Fig. 2a），并通过铱催化的2-癸酮（S7）的氢化考察了各自性能，其中L4（Ar=3,5-二叔丁基苯基、R = 3,5-二-(1'-金刚烷基)-4-甲氧基苯基）效果最佳（78% e.e.）。上述结果表明，增大配体的空间体积可以提高对映选择性。接下来，作者将[Ir(COD)Cl] 2 与L4在氢气下络合制备并分离得到铱催化剂( R )-Cat1（86%，Fig. 2b）。 1 H和 31 P NMR 以及 HR-MS表明( R )-Cat1含有 两个氢与铱原子以顺式方式连接，单晶X-射线衍射显示其活性中心非常拥挤。根据金属-配体双功能机理，催化剂中的NH对酮的氢化是必不可少的（Fig. 1b）。催化剂( R )-Cat1非常稳定，在空气中储存一个月对其纯度或反应性没有影响，其稳定性源于活性中心被大位阻的配体所掩盖。

当用( R )-Cat1进行S7的催化氢化时，对映选择性提高至88% e.e.，通过条件优化（H 2 压力、溶剂和添加剂）可以进一步提高对映选择性（90% e.e.）。在最佳反应条件下，各种二烷基酮均可以氢化（Fig. 3）。在烷基甲基酮的氢化中，( R )-Cat1显示出很高的对映选择性，而烷基甲基酮是最具挑战性的酮底物之一。室温下，含甲基和长链烷基的酮（S1-S12）氢化可以85~100%的转化率得到相应的醇（87~99.7% e.e.），烷基链的长度对立体化学结果影响不大。此外，最具挑战性的底物2-丁酮（S1）可以分别在室温（88% e.e.）和0 ℃ （90% e.e.）下经氢化还原得到的2-丁醇（P1），表明( R )-Cat1对底物的甲基和乙基具有区别。在相同反应条件下，( R )-Cat1不能还原芳香酮如苯乙酮。

二烷基酮底物的范围：作者研究了带有远程官能团的酮。含烯烃、炔烃、卤原子、胺和羟基、糖、酯、酰胺以及氰基的底物（S13-S22）均可以实现高转化率（85~100%）和高对映选择性（90~95% e.e.）。该方法突出的官能团耐受性显示出其在药物合成中的潜在用途，作者还将该方法用于天然香料化合物香叶基丙酮（S23）、胃溃疡药物替普瑞酮（S24）和药物己酮可可碱（S25）的氢化均表现出优异的对映选择性和收率。此外，环烷基甲基酮（S26-S32）的氢化也以极高的对映选择性（95~99.8% e.e.）产生仲醇，后者是合成诸如组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂等药物的重要组成部分。同样，1-芳基-2-丙酮（S33-S36）和4-芳基-2-丁酮（S37-S42）通过不对称氢化分别得到手性1-芳基-2-丙醇和4-芳基-2-丁醇。其中，醇P34是合成抗癫痫药物Talampanel的关键中间体、醇P36是合成药物Dibenzyline的原料。此外，也可以通过该方法制备生物活性分子( R )-rhododendrol（P38）、( R )-zingerol（P40）和P41（Nabumetone类似物）。含杂芳环（呋喃、硫代呋喃、噁唑、噻唑、吲哚和吡啶）的酮通过高对映选择性氢化得到相应的手性醇（P43-P48），是合成各种天然产物和药物的起始原料。在不影响对映选择性的情况下，在S37的氢化反应中催化剂( R )-Cat1的负载量可降至0.02 mol%，并且可以循环使用六次而不会损失活性或对映选择性。

与烷基甲基酮一样，脂肪族环酮也是进行不对称氢化的挑战性底物。由于手性环醇如3-羟基哌啶是许多药物和天然产物的合成子，所以有必要开发这种酮的不对称氢化方法。因此，作者尝试通过( R )-Cat1催化剂将该方法用于各种脂肪族环酮（Fig. 4）。多种酮包括氮杂和氧代环酮均可以高收率和高对映选择性进行氢化得到相应的环醇。在0.1 mol% ( R )-Cat1存在下， N -Boc-3-氧代哌啶（S52）经氢化得到抗癌药物( R )-ibrutinib的活性成分( S )- N -Boc-3-羟基哌啶（P52，99%收率，90% e.e.）。此外，前人报道的P52的合成涉及从手性原料开始的多步过程或酶促还原。另外，2-甲基环己酮的不对称氢化经动力学拆分得到主产物反式-2-甲基环己醇（P55，98% e.e.， trans / cis =5:1）。作者还发现( R )-Cat1对甾体化合物S56-S59的氢化还原也显示出优异的收率（99%）和非对映选择性（d.r.>99:1）。

二酮的不对称氢化：作者研究了几种二酮的不对称氢化以 合成手性二醇（Table 1）。2,6-二庚酮（S60）通过( R )-Cat1催化加氢得到手性1,5-二醇P60（54%），具有优异的对映选择性（99.5% e.e.）和良好的非对映选择性（( R , R )/ meso =7.3:1）。S61和S62的氢化表现出更好的收率和非对映选择性。在芳香酮存在下，( R )-Cat1选择性催化氢化S63的脂肪酮，得到具有抗癌活性的酮醇P63。手性二醇是合成各种药物和手性二膦配体的重要起始原料。例如，对映体纯的P60可用于制备2,6-二取代的六元杂环，该杂环常见于许多药物如吡美诺、氯帕胺和抗菌剂中。

密度泛函理论（DFT）研究：为了解反应的对映选择性机制，作者对( R )-Cat1-催化的2-丁酮的氢化进行了DFT研究。( R )-Cat1的球棒模型表明，P2原子上的3,5-二叔丁基苯基、P1原子上的3,5-二金刚烷基和配体的螺环骨架构成了一个深而狭窄的手性口袋（Fig. 5a）。由于其拥挤的手性环境，当底物靠近催化剂的活性中心时取向受限。 R 产物（TSR）的过渡态计算能量比 S 产物（TSS）的过渡态计算能量低1.7 kcal mol -1 （Fig. 5b），这与反应形成 R 产物一致。此外，作者还利用象限模型解释了2-丁酮的不对称氢化中( R )-Cat1的对映体控制（Fig. 5c）。第II和III象限分别被含金刚烷基的芳基和催化剂的螺双 茚满 骨架所占据。第IV象限中的芳基与金刚烷基连接，使其比第I象限中的芳基（与叔丁基连接）更拥挤，导致底物以 si 面接近催化剂，有利于形成 R 产物。

总结：南开大学周其林院士课题组通过合理设计具有狭窄且拥挤手性口袋的手性螺环铱催化剂实现了对二烷基酮的高度对映选择性氢化。其中，手性配体的三齿螺环结构和庞大的膦基使催化剂具有显著的稳定性和对映选择性。该方法解决了催化不对称氢化中的长期挑战，在手性药物和精细化学品的合成中具有广泛的应用潜力。

撰稿人：爽爽的朝阳