寨卡病毒（ZIKV）属于黄病毒科、黄病毒属，单股正链RNA病毒。病毒RNA由一个5′非翻译区（UTR），一个单一的基因组开放阅读框（ORF），和一个3′UTR组成；ORF编码三种结构蛋白（C-PRM / ME）和七种非结构蛋白（ns1-ns2a-ns2b-ns3-ns4a-ns4b-ns5）蛋白。
ZIKV主要由埃及伊蚊传播，但也可以通过性传播，垂直传播以及输血传播。人体感染ZIKV后, 不仅能导致以神经缺陷为特征的格林-巴利综合征 (Guillain-Barré Syndrome, GBS) 病症, 甚至还可引起婴儿的先天性寨卡综合征 (congenital zika syndrome,CZS)。
图1 寨卡病毒颗粒和基因组（罗丹、杨晓明，寨卡疫苗相关研究进展，微生物免疫学进展，2019,47(03),58-63 ）
疫苗的一个重要目标是预防孕期胎儿的先天性综合征，但现有研究还缺乏直接评估孕期接种ZIKV疫苗效果的研究。近日，美国得克萨斯大学教授史佩勇领衔的研究团队在先前的研究基础上，评估了在怀孕小鼠模型中使用减毒活ZIKV疫苗（3UTR-Δ10-LAV）效果，成果发表在《Nature communications》，题为“Maternal vaccination and protective immunity against Zika virus vertical transmission”。
博士后单超（Chao Shan）和谢旭平（Xuping Xie）是共同第一作者，美国得克萨斯大学教授史佩勇（Pei-Yong Shi）为通讯作者。
部份结果速览
为了研究小鼠在怀孕早期接受3UTR-Δ10-LAV疫苗免疫的潜在不良反应，该研究将10-12周龄的A129雌性小鼠分为三组，确定怀孕后在胚胎期0.5天，分别皮下接种105FFU（focus-forming units）的zikv-3′UTR -Δ10-lav（疫苗组）、野毒型寨卡病毒（WT组）和PBS（空白对照组）。接种18天后，分析其胎儿发育、病毒载量和中和抗体滴度：在WT组，54%的胎儿被吸收，而未被吸收的胎儿体重明显低于PBS组；相反，疫苗组未发生胎儿吸收，胎儿体重也不受影响。在胚胎18.5日时，WT组和疫苗组的母鼠脾脏、大脑、胎盘或胎头均未检测到感染病毒，表明病毒感染已被清除；进一步检测病毒RNA，结果发现WT组每只孕鼠胎盘均检测到病毒RNA，胎儿头部未检测到病毒RNA；但是在疫苗组的孕鼠胎盘和胎儿均未检测到病毒RNA。
为进一步评估该疫苗的安全性，该研究还在胚胎第10.5日（胚胎胎盘在胚胎9.5日形成）给孕鼠接种3UTR-Δ10-LAV疫苗，检测结果表明WT组和疫苗组，均无胎儿吸收，胎儿脑部均未检测到感染性病毒，但是WT组出现胎儿体重的显著降低，并且孕鼠的脾（50%）、脑（100%）和胎盘(100%)检测到感染性病毒；而疫苗组孕鼠任何组织都未检测到感染性病毒。
最后还孕鼠接种疫苗后代发育和行为的影响进行了研究，结果发现孕鼠在胚胎0.5日接种3UTR-Δ10-LAV疫苗，对后代小鼠的体重、体长和行为评分均无任何影响。
图2 胚胎0.5日时接种3′UTR-Δ10-LAV疫苗对妊娠A129小鼠的安全性。
目前多种ZIKV疫苗已进入临床前或临床研究阶段, 并具有较好的耐受性和免疫原性。但是ZIKA疫苗要获得生产许可还面临着一个重大挑战：即寨卡病毒疫苗对儿童和孕妇接种的安全性问题, 这也是ZIKV疫苗Ⅲ期临床试验有效性的关键所在。
史佩勇教授团队2017年发文，首次成功构建寨卡病毒感染性克隆，并研发全球首例寨卡减毒活疫苗（3′UTR-Δ10-LAV疫苗），可以利用一次免疫，小的剂量引发机体的免疫反应，并达到终身免疫的效应，先前论文数据表明该病毒疫苗具有良好的安全性和有效性，本论文又进一步表明该病毒对于孕鼠和胎儿均具有良好的安全性和有效性。该团队研发的3′UTR-Δ10-LAV疫苗应用于孕期接种，一次免疫，可同时保护母婴，为预防寨卡病毒感染、阻断寨卡病毒传播提供了成本低、安全性高、高效的理想候选疫苗。
附原文摘要:
ABSTRACT:An important goal of the Zika virus (ZIKV) vaccine is to prevent a congenital syndrome in fetuses of pregnant women, but studies directly evaluating maternal vaccination for ZIKV are lacking. Here we report maternal vaccination using a live-attenuated ZIKV vaccine (3UTR-Δ10-LAV) in a pregnant mouse model.Maternal immuni-zation with 3 UTR-Δ 10 -LAV does not cause any adverse effects on pregnancy, fetal development, or offspring behavior. One maternal immunization fully protects dams against ZIKV infection and in utero transmission. Although neutralizing antibody alone is sufficient to prevent in utero transmission, a higher neutralizing titer is required to protect pregnant mice against in utero transmission than that required to protect non-pregnant mice against viral infection. The immunized dams transfer maternal antibodies to pups, which protect neonates against ZIKV infection. Notably, pregnancy weakens maternal T cell response to 3UTR-Δ10-LAV vaccination. Our results suggest that, besides vaccinating non-pregnant individuals, 3UTR-Δ10-LAV may also be considered for maternal vaccination.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-13589-1 |
相关文献：
1.Shan, C., Muruato, A., Nunes, B. et al. A live-attenuated Zika virus vaccine candidate induces sterilizing immunity in mouse models. Nat Med 23, 763–767 (2017) doi:10.1038/nm.4322
2.Shan, C., Muruato, A.E., Jagger, B.W. et al. A single-dose live-attenuated vaccine prevents Zika virus pregnancy transmission and testis damage. Nat Commun 8, 676 (2017) doi:10.1038/s41467-017-00737-8
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