“反应停”到“假疫苗”——医药安全警钟长鸣

撰稿 | Geronimo 编辑 | 化学加

导读

近日曝光的“假疫苗”事件震惊全国，无良商人突破道德和法律底线制假售假的行为定会被永远钉在耻辱柱上。医药安全事关人民群众的身体健康和生命安全，更关系到国民经济的健康发展和社会的和谐稳定。除了假疫苗，作为药物界的反面教材，很多人都曾听说过臭名昭著的“反应停”（沙利度胺）事件，时过境迁，“反应停事件”所折射出的对于药物监管以及如何健全相关法律法规对如今的医药行业仍然具有重要启示。

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一、风靡世界的“反应停”

电影《我不是药神》让大家认识了国际制药巨头——诺华制药，作为一家全球知名的医药健康企业，除了电影中提到的格列宁（真实名是格列卫），还有包括洛汀新、代文和安拿芬尼等在内的许多知名药物都来自诺华制药。

1953年，诺华制药的前身ciba药厂首先合成了本打算用作抗菌药的沙利度胺，然而随后的药理试验却表明沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba随即放弃了对其进一步研究。与此同时，联邦德国（西德）药厂格兰泰（Grünenthal GmbH）也合成了沙利度胺并且开始致力于研究其对中枢神经系统的作用，后来他们发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应。1957年10月沙利度胺以“反应停”为商品名正式投放欧洲市场，此时恰逢欧洲二战后生育高峰，因而该药物一经上市便大受追捧，不久进入日本市场，由大日本制药（现大日本住友制药）生产。在此后的不到一年内，“反应停”风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

图 1 商品化的“沙利度胺”药品

二、风口浪尖上的“致畸”元凶

横空出世的“反应停”减轻了世界范围内许多孕妇的妊娠反应，部分地区的患者甚至无需医生的处方就能自行购买到“反应停”。1960年，欧洲的医生们渐渐发现本地区新生儿的畸形率明显上升，随后有学者对其展开了流行病学研究，最终发现婴儿畸形发生率与“反应停”的销量存在一定相关性。1961年，澳大利亚妇产科医生W. G. McBride发现这些畸形新生儿的母亲在怀孕期间都曾服用过“反应停”。

当时医生们普遍的观点认为孕妇的胎盘不受孕妇所服用的药物影响，因此新生儿畸形与服用“反应停”有关的观点难以被接受。尽管如此，McBride医生仍将自己的发现和疑虑以信件的形式告知了英国著名医学杂志《柳叶刀》。McBride医生的发现拯救了不计其数的新生儿，然而此时“反应停”早已被销往近五十个国家。

随后，越来越多的学者及研究结果都将导致新生儿畸形的原因指向“反应停”，迫于巨大压力，1961年11月格兰泰药厂撤回联邦德国市场上所有的“反应停”，不久其他国家也相继停止了“反应停”的销售。然而，此举为时已晚，据不完全统计，因母亲服用“反应停”而导致的出生缺陷婴儿超过一万名，这其中还包括夭折的近四千名婴儿。

图 2 “反应停”导致的畸形儿童

三、悲剧的根源——手性

手性是自然界的基本属性，通俗来说，如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就具有手性，正如我们的双手一样。对“反应停”的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，根本原因正是由于沙利度胺存在R/S构型的两种手性异构体。其中(R)-沙利度胺具有良好的镇静作用，可有效缓解早期妊娠反应；(S)-沙利度胺却具有强烈的致畸作用。

图 3 沙利度胺的两种手性异构体

各对映体可能表现不同的药理活性，除沙利度胺之外还有许多例子，例如苯并吗啡的两种手性异构体以及不同构型的普萘洛尔都具有显著的生理活性差异；值得一提的是，手性药物多巴在体内通过脱羧作用形成非手性的活性成分多巴胺，由于体内脱羧酶的特异性识别作用，患者必须服用纯的L构型多巴，否则另一构型的多巴因无法被代谢而聚集在体内发生严重的毒副作用。美国化学家W. S. Knowles发明了不对称催化氢化的方法可用于大规模生产L-多巴，也因此与美国化学家K. B. Sharpless及日本化学家Noyori共享了2001年诺贝尔化学奖。

图 4 手性异构体的不同活性作用

四、守护药品安全的女英雄

前文已经提到，“反应停”销往的国家众多，在这场全球性的悲剧事件中美国幸免于难，这要归功于一位名叫Frances Oldham Kelsey的女英雄。1960年，她选择到FDA（美国食品药品监督管理局）药物审查部门工作，上任后不久她便收到了葛兰泰药厂提交的“反应停”上市请求，尽管之前“反应停”已经在加拿大以及欧洲、非洲超过20个国家上市，严谨的Kelsey却发现申请文件中没有任何报告显示该药物是否会对胎儿造成影响，作为一种孕妇用药，这是极其不严谨的行为，因此Kelsey果断拒绝了其在美国上市的申请。

图 5 Frances Oldham Kelsey

葛兰泰药厂在Kelsey的要求下将在欧洲的动物实验以及临床试验数据提供给了FDA并再次申请上市，令人意想不到的是Kelsey却因参与试验的孕妇大多处于怀孕后期为由，认为数据不够严谨再次拒绝了“反应停”的上市申请。此后，因葛兰素药厂始终无法提供完整的可证明其安全性的数据和材料，Kelsey顶住了来自国内外以及FDA内部排山倒海的压力连续六次拒绝了“反应停”的上市请求。

1961年骇人听闻的“致畸事件”爆发，因Kelsey的坚持美国避免了这场全国性悲剧，经《华盛顿邮报》报道，Kelsey迅速成为美国家喻户晓的英雄并因此荣获“优异联邦公民服务总统奖”（President's Award for Distinguished Federal Civilian Service）接受总统肯尼迪的颁奖。2010年，FDA以Kelsey的名字设立奖项用于奖励优秀的FDA雇员。

图 6 Kelsey接受总统肯尼迪的颁奖（1962年）

五、“反应停”悲剧的现实意义

“反应停”事件成为许多国家食药监局的耻辱，这也使得药品安全性成为全世界所有国家药品监督的基本原则，尤其是孕妇及婴儿用药绝无商量余地。此后，药品研发及上市都遵照以下原则：新药研究及开发部门要认真对待药品不良反应；药品生产企业促销产品时要全面介绍产品的优缺点；药品审批和管理部门要严格把关，特别对药品说明书要求详细；加强药品上市后的检测。在Kelsey的努力下，1962年10月美国通过《科夫沃-哈里斯修正案》，这一里程碑式的法案首次以法律形式要求所有新药的上市申请都必须包含药物的安全性证据。药品上市前必须做安全性、有效性评价，必须经过充分且良好对照的临床试验验证，FDA由此逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构之一。

图 7 美国FDA大楼及标牌

此外，“反应停”事件的惨痛教训使人们意识到获得光学纯的手性化合物对于化学、生物学以及药学都是至关重要的。FDA规定，制药业在将一个外消旋新药推向市场前必须确保两个对映体的活性和毒性都分别经过测试，而使用高光学纯的异构体为疗效药也成为药学界强烈的要求和趋势，其他发达国家如日本和欧盟都有类似的立法。

六、结束语

中国的药品安全丑闻近些年时有报道，从2012年的“毒胶囊”事件到最近的长春长生生物及武汉生物疫苗造假丑闻，药品安全挑动每个国人的敏感神经。儿童是国家和民族未来的希望，关系生命健康的药物容不得半点侥幸更不允许出现半点闪失，此次的疫苗丑闻更是为监管部门敲响了警钟，除了药物生产企业要恪守道德和法律底线外，中国的药物监管部门也应有“刮骨疗伤”的勇气和决心，逐渐完善药品监管制度和相关立法，我们与发达国家存在巨大差距，任重道远，希望药品安全事件永不发生！

参考资料

[1] McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet. 1961 Dec 16;2(1358):90927-8.

[2] Franks ME, Macpherson GR, Figg WD. Thalidomide. The Lancet. 2004 May 29;363(9423):1802-1811.

[3] 林国强. 手性合成: 不对称反应及其应用. 科学出版社, 2000.

[4] 回顾“反应停”事件：全世界诞生约1.2万畸形儿. 中国青年报. [2014-07-07].

[5] 网页：https://cfmedicine.nlm.nih.gov/physicians/biography_182.html

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