由于国力的强盛，在西域方面优势开始向唐朝一边倾斜，吐蕃在西域的扩张受到连续挫败，甚至与阿拉伯帝国联盟也不能占得丝毫的便宜。首先在开元三年（公元715年），吐蕃与大食共同立了阿了达为王，发兵攻打唐朝属国拔汗那国。监察御史张孝嵩与安西都护吕休率旁侧戎落兵万余人，击败吐蕃大食联军，夺得中亚重要的属国拔汉那，威振西域。然后是开元五年（公元717 年），突骑施联合吐蕃和大食（阿拉伯）攻打四镇，被唐朝再次击败。接着是开元十年（公元722年），吐蕃大军攻打唐朝属国小勃律，北庭节度使张孝嵩率疏勒副使张思礼以步骑四千救援，大败吐蕃军。而阿拉伯方面，首先在被阿拉伯人称为“列王之父”的阿卜杜勒。
麦立克（685 -705年在位）的任命之下，哈查只-伊本-优素福被任命为掌管东方的最高权利者，在他的领导下，阿拉伯的疆域向东方获得了极大的扩张，由于垂涎中国的富庶，他应许他的两个大将之一，穆罕默德和古太白，谁首先踏上中国的领土，就任命谁做中国的长官。于是古太白本穆斯林巴西里征服了塔立甘、舒曼、塔哈斯坦、布哈拉等大片中亚地区，而穆罕默德。伊本。卡西木征服了印度的边疆地区，但是他俩都没有能跨过中国的国界。在开元三年和开元五年阿拉伯对中国的战争均遭到失败之后，阿拉伯仍旧执着地向中亚进行扩张。由于地理上的巨大优势，更因为唐军这个时期在青海和吐蕃进行大规模的战争而无暇顾及西域，阿拉伯的影响力慢慢的体现出来，军事加上宗教的影响使得唐朝原本在西域的属国栗特诸国纷纷倒向了阿拉伯一边。
为了对抗阿拉伯在西域扩张，唐朝利用突骑施给了阿拉伯相当沉重的打击。（突骑施是一个突厥族的部落，可汗名叫苏禄，在中国很有名。中国以前拍过一个电影。这突骑施受了唐朝的安抚，一心一意为唐朝打了好多仗）开元六年（718年）大食将加拉赫统兵北征，于“河中北部得胜，并己准备侵入中国领土，但是被突厥人包围，经过偿付赎金，才好不容易得救。开元十一年（723 年）大食呼罗珊已易将穆斯棱，往任之初即兴兵攻东拔汗那，突骑施奉诏出征，大破之。开元十二年（724年）叶齐德二世殁，希沙木继为哈利发，再遣穆斯林攻东拔汗那，围其都渴塞城，爆发渴水日之战，大食军大败，后卫主将战死，导致原已叛附大食的康、石诸国复归于唐，这一挫折使阿拉伯向东的扩张中止了约50年。从724 至727 年，突骑施深深地渗入粟特国境，远至康国（撒马尔罕）本土。
726年，突骑施为防卫骨咄（帕米尔以西）而与阿拉伯人交战。这一段时间，突骑施在中亚是作为唐朝的代言人的身份出现的。突骑施败亡之后，大名鼎鼎的高仙芝终于在此时登场了。高仙芝本是高丽人，出身于将门之家。二十余岁时即拜为将军（跟他爹的官职一样大（班秩相同））到了开元末，即升任安西副都护、四镇都知兵马使。首先吐蕃以武力迫使小勃律（今巴基斯坦吉尔吉特）与之联姻，由于小勃律地处西域要冲，小勃律的转向使得西域诸国向唐朝进贡的通道被堵死，于是“西北二十余国皆臣吐蕃”，由于地势险要，易守难攻，加上吐蕃重兵驻扎于此，当时的四镇节度使田仁琬曾3次讨伐均未成功（“安西都护三讨之无功”）。于是在天宝六载（747），唐玄宗任命高仙芝为行营节度使，率步骑一万进行长途远征。高仙芝行军百余日，从安西出发，经过拨换城（今新疆阿克苏）进入握瑟德（今新疆巴楚东北），再经过疏勒（今新疆喀什），翻过葱岭（今帕米尔），过播密川，抵达小勃律特勒满川，最后会师于吐蕃连云堡（小勃律西北部今阿富汗东北的萨尔哈德）。
连云堡南面依山，北临婆勒川。此时吐蕃连云堡有万人吐蕃兵防守，在激烈的攻防战中，唐军，斩五千人，活捉千人，获得战马千余匹，衣资器甲数以万计。吐蕃在小勃律的屏障被高仙芝拔除了。 由于监军边令诚畏惧而不肯行。仙芝只好留下三千兵，让边令诚领着守城，自己率兵继续深入，进逼坦驹岭。坦驹岭山口，海拔4688米，是兴都库什山著名的险峻山口之一。登临山口，必须沿冰川而上，别无其它蹊径。最后终于以千余人大破小勃律，活捉小勃律国王及吐蕃公主。天宝八载（749 ）十一月，吐火罗（在今阿富汗北部）叶护失里伽罗（来自梵文）上表唐廷说，师国（在今巴基斯坦北部奇特拉尔）王亲附吐蕃，此王切断了小勃律与克什米尔之间的交通，所以失里伽罗欲发兵击破师国，请求唐朝调发安西兵助战，来年正月至小勃律，六月进至大勃律。安西四镇节度使高仙芝奉命出军，遂于翌年二月击破师国，俘虏其国王勃特没。这两次艰难的远征使得高仙芝在西域获得了极大的声誉，被吐蕃和大食誉为山地之王。高仙芝的胜利也标志着唐朝中国在中亚的扩张达到了顶点。
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