【JACS】圣地亚哥大学Manuel Nappi：基于羰基亲核光活化的还原偶联策略

导读

近日，圣地亚哥大学Manuel Nappi报道了一种新型的脂肪族羰基化合物催化活化模式来构建一个温和、普适的还原偶联平台。亲核性吩噻嗪催化剂与底物形成半缩醛胺中间体，该中间体在可见光照射下发生光解，释放出烷基羰基自由基。突出优势在于反应条件温和、底物适用范围广且普适性强，能够实现多种前所未有的转化，包括DNA兼容的偶联反应、利用芳香炔烃立体选择性合成Z-烯丙醇，以及酮与非活化炔烃之间颇具挑战性的偶联反应。

背景

羰基化合物与不饱和体系的还原偶联反应，是合成化学中获取二级醇和三级醇的一种强有力的策略。作为格氏试剂对羰基加成反应的极性翻转替代方案，该策略主要依赖单电子还原化学，通过生成烷基羰基自由基或活化烯烃自由基阴离子来实现（图1A）。鉴于脂肪族羰基化合物和活化烯烃的还原电位极低，现有能够产生相应自由基阴离子的方法必须采用强还原条件。近年来，光催化及芘基光电催化也被用于脂肪族醛、酮与苯乙烯、芳香炔烃及杂环的偶联。尽管该领域已取得长足进展，但现有方法仍受限于其依赖的单电子还原活化模式，存在诸多不足，阻碍了通用策略的开发。在此，作者报道一种新型的羰基化合物催化活化模式，该模式能够构建一个温和且普适的还原偶联平台，适用于与不饱和体系的反应（图1B）。将CO₂活化策略应用于温和条件下由羰基化合物生成烷基羰基自由基。多种活化及非活化的不饱和体系均可与脂肪族醛、酮高效偶联，获得良好收率。

（图1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

图文解析

作者的策略核心在于亲核性苯并吩噻嗪负离子1与亲电性羰基化合物2之间初始形成关键中间体—半缩醛胺3（图2）。可见光吸收后，激发态半缩醛胺4发生均裂，生成相应的烷基羰基自由基5以及开壳层物种6（持久性自由基）。5与不饱和体系7加成生成碳中心自由基中间体8。γ-萜品烯通过HAT提供氢原子，生成负离子9和γ-萜品烯自由基。后者将6（还原为苯并吩噻嗪负离子1，完成催化循环。最终，9被氧化的γ-萜品烯质子化，得到目标偶联产物10。当使用芳香炔烃作为自由基受体时，所得烯丙醇10的E-异构体可通过1的能量转移机制，高效原位转化为相应的Z-异构体11。

（图2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者研究了二级醇15的构建过程（图3A）。当醛12、苯乙烯13（2当量）、苯并吩噻嗪14（10 mol%）、Cs₂CO₃（20 mol%）、磷酸四丁铵（TBAP，20 mol%）和γ-萜品烯的DMF溶液在390 nm LED光照下反应时，以75%的分离产率得到目标偶联产物15（条目1）。在没有苯乙烯13时反应，反应生成醇20，表明对应的烷基羰基自由基可经催化过程生成（图3B）。自由基钟实验进一步证实了该反应的自由基属性（图3C）。将苯并吩噻嗪14替换为无法形成半缩醛胺的催化剂16，可见光照射7小时后，既未检测到偶联产物15，也未检测到醇20（图3D）。再结合循环伏安法实验（图3E），有力支持半缩醛胺的关键作用及其光解生成烷基羰基自由基的途径。

随后，作者对半缩醛胺3光致生成羰基自由基5和持久性BPTZ自由基6的过程进行了DFT计算，结果支持一种光诱导均裂机制：激发至S₁态削弱了半缩醛胺C–N键，使得在C–N键伸长的区域可达到S₁/T₁交叉点，随后在三线态势能面上演化，生成实验所提出的自由基中间体（图3F）。

（图3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得优化条件后，作者首先评估了脂肪族醛与苯乙烯还原偶联的底物适用范围（图4）。多种醛均可顺利活化，以中等到优异的产率得到相应的二级脂肪醇。该方案显示出良好的官能团兼容性。值得注意的是，乙醛这样简单的分子也能在反应条件下活化。该方法的合成实用性通过对一个高级医药中间体（38）和香茅醛（39）的成功活化得到了进一步验证，以具有合成价值的产率得到目标产物。作者将关注点转向作为偶联试剂的酮后，发现该方案可直接构建叔醇作为最终产物。最后，作者发现本方法也适用于醛50与一系列活化烯烃的偶联。苯环上的富电子和缺电子取代基均能良好耐受。苯并呋喃的去芳香化偶联（63）也能够实现，进一步展示了本方法的普适性。

（图4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯丙醇是有机合成化学中的优势结构单元，在天然产物合成中是重要的合成砌块。但直接获取Z-烯丙醇的方法非常有限。在此，作者报道一种温和、无金属的替代方案，用于合成Z-烯丙醇（图5）。该方法利用羰基化合物与芳香炔烃的还原偶联，并结合吩噻嗪光催化剂高效能量转移驱动的原位光异构化，以良好产率和优良至优异的Z/E选择性得到相应的烯丙醇。

（图5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者研究了更具挑战性的脂肪族羰基化合物与非活化不饱和体系的还原偶联。惊喜地发现，该方法能够高效实现这些挑战性反应（图6）。多种非活化炔烃（75–78）均能有效进行目标转化，以E-烯丙醇为产物。方法同样适用于含有布洛芬等药效团的炔烃底物（76）。

（图6，来源：J. Am. Chem. Soc.）

鉴于反应条件温和，作者进一步探索了该体系在水相中的兼容性，以期应用于DNA编码化合物库（DELs）的合成。该方法可用于脂肪族醛和酮对多种DNA偶联物的官能团化（图7）。一系列脂肪族羰基化合物均可与DNA-丙烯酰胺偶联物81发生偶联，以良好产率得到目标产物（图7B）。

（图7，来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，该方案还可用于功能化含有59 bp DNA条形码的丙烯酰胺偶联物99（图8）。在200 nmol规模上，偶联产物100的转化率达到了具有应用前景的20%。所开发的光化学条件对DNA条形码具有良好的耐受性，证实了该新方案与下游DEL应用相兼容。

（图8，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

综上所述，作者成功利用一种新型的羰基化合物催化活化模式构建了一个通用的还原偶联平台。吩噻嗪催化剂能够在温和反应条件下通过亲核光生途径产生烷基羰基自由基，活性物种可参与多种类型的偶联反应。方法表现出广泛的官能团耐受性和底物适用范围，即使在生物活性分子的修饰中同样适用。此外，多种脂肪族羰基化合物可被引入DNA偶联物，用于DNA编码化合物库的应用。

论文信息

Reductive Couplings Via Nucleophilic Photoactivation of Carbonyls

Sai Rohini Narayanan Kolusu; Manuel Rodríguez-Martínez; Carla Aira-Rodríguez ; Matteo Caldari; Gabriel Brenlla-Carballo; Ismael Amado-Amado; Emanuele Azzi; Yinan Song; Joseph Ward; Nidhal Selmi; Jesus A. Varela; and Manuel Nappi*

J. Am. Chem. Soc. DOI：10.1021/jacs.6c12120

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