专家解读丨CIN2管理中的无创治疗：临床定位、循证证据与规范应用

*仅供医学专业人士阅读参考

【编者按】

子宫颈上皮内瘤变2级（CIN2）是子宫颈癌前病变管理中具有高度异质性的阶段。一部分病变可在随访中自然消退，另一部分则可能持续存在或进展为CIN3及更高级别病变。对于育龄期女性而言，临床管理既要阻断癌前病变进展，也要尽可能减少治疗对子宫颈结构和未来生育的影响。

近期，上海交通大学医学院附属仁济医院的狄文教授在《中国实用妇科与产科杂志》发表《子宫颈上皮内瘤变2级管理中无创治疗的临床定位与规范化评价》，围绕CIN2风险分层管理，系统阐述无创治疗的临床定位、适用人群、疗效评价、随访要点及升级治疗标准。与此同时，北京协和医院的郎景和院士团队在《中华妇产科杂志》发表《氨酮戊酸己酯光动力疗法用于CIN2的有效性及安全性研究》，报告了氨酮戊酸己酯光动力疗法（HAL-PDT）治疗CIN2的随机对照研究及12个月随访证据。两篇文章分别从治疗理念与循证证据层面，为CIN2无创治疗的规范化应用提供了新的依据。本频道特邀狄文教授对两篇文章的临床意义进行深入解读。

一、CIN2的疾病异质性与管理难点

CIN2属于组织学高级别鳞状上皮内病变，其病理形态和生物学行为介于CIN1与CIN3之间，并非一个自然转归一致的疾病状态。研究显示，约50%～60%的CIN2可在24个月内自然消退，年轻女性的消退可能性更高，部分低风险患者可采取随访监测策略。但仍有一部分患者病变持续存在或进展，尤其是年龄较大、高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续阳性、细胞学高度异常或病变范围较大的患者，其病变持续或进展风险更高。长期随访研究提示，部分患者长期单纯观察，子宫颈浸润癌风险可能增加。

CIN2管理的复杂性还在于诊断的不确定性。CIN2的病理形态处于CIN1与CIN3之间，病理诊断的一致性相对有限；阴道镜活检只能反映取材部位的病变情况。当病变上界或鳞柱交接部不可见、病变延伸至子宫颈管，或者存在腺上皮病变及早期浸润风险时，局部活检可能无法充分反映病变全貌。

因此，CIN2既不能被简单视为需要立即切除的病变，也不宜在缺乏充分风险评估的情况下长期观察。其临床管理应综合疾病进展风险、患者年龄、生育需求和随访条件进行判断。

二、风险分层推动CIN2管理路径优化

对于年轻、病变局限、鳞柱交接部及病变上界完全可见、子宫颈管未受累、进展风险较低且能够规范随访的患者，主动监测可以减少不必要的治疗。但观察本身是一种有明确复查节点和升级标准的管理策略，并不等同于放任病变自然发展。LEEP或冷刀锥切能够切除病变并获得完整组织标本，对于进一步明确病变级别、评估切缘以及排除早期浸润具有重要价值。对于病变上界不可见、子宫颈管受累、细胞学高度异常、疑似CIN3+的患者，切除性治疗仍是必要的诊断和治疗手段。

但子宫颈组织切除可能影响子宫颈长度、形态、弹性及间质支撑结构，并与早产、胎膜早破等不良妊娠结局风险相关。对于尚未完成生育的女性，治疗决策应在病变控制与子宫颈结构保护之间取得平衡。部分存在病变持续风险、期望主动干预促进病变消退，同时又希望避免子宫颈组织切除的患者，需要介于观察与切除性治疗之间的管理选择。

三、光动力治疗的临床定位

激光、冷冻、热凝等消融治疗虽然不切除子宫颈组织，但其治疗机制仍是通过热效应、冷冻效应或激光能量，使局部组织凝固、坏死和脱落，属于组织破坏性治疗。由于不能获得完整组织标本，其应用同样要求治疗前充分排除更高级别病变、子宫颈管受累及早期浸润风险。

光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）则提供了不同的技术路径。PDT通过光敏剂、特定波长光照及组织氧产生局部光化学反应，形成活性氧，诱导异常细胞损伤、凋亡或坏死，并可能影响局部免疫环境，在机制上具有局部、靶向、无创的特点。与切除性治疗和消融治疗相比，PDT不依赖子宫颈组织切除，也不以大范围物理性凝固或冷冻破坏为主要机制，有利于减少对子宫颈正常上皮及间质结构的影响。PDT能够在促进病变消退与保护子宫颈结构之间取得平衡。

基于不同治疗方式的特点，CIN2可形成“观察—无创治疗—有创治疗”的分层路径：低风险且能够规范随访者可选择主动监测；存在一定病变持续风险、希望主动干预并有生育保护需求者，可在严格评估后考虑无创治疗；高风险、存在诊断不确定性或随访中病变进展者，则应及时接受进一步诊断或切除性治疗。

四、HAL-PDT的技术特点与CIN2循证证据

HAL-PDT通过局部应用盐酸氨酮戊酸己酯，使其代谢产物在病变细胞中相对富集，并结合阴道内置LED光源完成照射和治疗。目前，HAL-PDT已在我国获批用于成人CIN2患者的治疗，其适应证、给药方式和治疗流程具有明确的监管基础。APRICITY研究是一项覆盖全球7个国家、61家医疗中心的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，共纳入402例HSIL患者，为HAL-PDT治疗子宫颈高级别病变提供了较高等级的循证证据。

此次发表于《中华妇产科杂志》的研究进一步聚焦经中心化病理复核确诊的182例CIN2患者，其中HAL-PDT组120例、安慰剂组62例。首次治疗后6个月，HAL-PDT组应答率为49.2%，安慰剂组为22.6%；组织学缓解率分别为57.5%和30.6%，差异均具有统计学意义。不同年龄、HR-HPV感染状态、国家或地区及病变面积的分层分析结果总体一致支持HAL-PDT组获益。

随访至12个月，HAL-PDT组应答率为47.2%，组织学缓解率为51.9%，提示6个月观察到的疗效能够维持至12个月。与此同时，HR-HPV转阴率随随访时间延长进一步改善，HAL-PDT组任何HR-HPV转阴率为45.9%、HPV16转阴率为58.8%、HPV16/18转阴率为55.4%。HAL-PDT组治疗相关不良事件主要为轻度局部反应，且具有自限性。

HAL-PDT采用标准化药械组合，治疗可由妇科医生在门诊完成，装置按照设定程序自动照光，治疗结束后由患者自行取出。明确的治疗参数和操作流程，有助于减少不同操作者和医疗机构之间的技术差异，为其规范开展提供了可行性基础。局部给药、非切除性治疗以及良好的耐受性，也使其具备较好的患者接受基础。

五、无创治疗的规范实施与随访

光动力无创治疗应建立在充分阴道镜和病理评估基础上。适宜的人群包括有生育保护需求、希望避免子宫颈组织切除、存在一定病变持续风险而不愿长期观察，并且能够完成规范随访的患者。对于病变上界不可见、子宫颈管受累、疑似CIN3+、腺上皮病变或浸润癌的患者，不宜进入非切除治疗路径。

光动力治疗后应结合组织学、HPV、细胞学和阴道镜进行综合评价。治疗后6个月是组织学疗效评价的重要节点，12个月及更长期随访有助于判断病变的持续缓解、HPV转阴及远期安全性。若病变进展至CIN3+、病变范围扩大、病变上界不可见或子宫颈管评估异常，应及时进行进一步诊断和治疗。

专家点评

狄文教授指出，CIN2管理的核心不是简单回答“治还是不治”，而是首先明确患者处于怎样的风险水平，再选择与其风险相匹配的治疗强度。随着生育年龄推迟以及女性对生殖健康关注度不断提高，我们在阻断癌前病变进展的同时，也应更加重视子宫颈结构和功能的保护。

无创治疗的意义，在于为部分不适合长期观察、又希望尽量避免子宫颈组织切除的CIN2患者增加一种主动干预选择。但必须明确，无创并不等于降低防癌安全要求。治疗前要充分排除CIN3+、浸润癌及腺上皮病变等高风险情况，治疗后还要通过组织学、HPV、细胞学和阴道镜进行规范评价。

最新发表的文章验证了HAL-PDT治疗CIN2的疗效与安全性，并通过12个月随访观察到病变的持续缓解以及HR-HPV转阴率的改善。这些结果为临床开展CIN2风险分层管理提供了新的循证依据。保留子宫颈结构是保护生育功能的重要基础，未来还应开展真实世界研究，进一步明确其优势人群、疗效预测因素、适宜治疗次数、重复治疗策略和远期妊娠结局，从而进一步完善无创光动力治疗在CIN2长期管理中的循证价值。

总之，“观察—无创治疗—有创治疗”并不是彼此割裂的选择，而是一条建立在风险评估基础上的动态、序贯管理路径。CIN2治疗的目标，是使治疗强度与疾病风险相匹配，在保证防癌安全的基础上，尽可能兼顾子宫颈结构保护与女性生育健康。

专家简介

狄文

• 上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师，教授，博导，上海市妇科肿瘤重点实验室主任，中国医师协会妇产科医师分会会长，原中华医学会妇产科学分会副主任委员，上海市医师协会妇产科医师分会会长，上海市母婴安全专家委员会主任委员，《中华妇产科杂志》副总编辑，《中国实用妇科与产科杂志》和《上海医学》副主编以及多个杂志的编委。担任《妇产科学》（八年制第四版）、国家卫健委住培规划教材《妇产科学》、国家卫计委英文版规划教材《妇产科学》等多本教材主编。
  

• 第一完成人获2010年教育部科技进步二等奖、2022年中华医学科技奖二等奖、2022年上海市科学技术奖一等奖、2018年上海医学科技奖一等奖、2009年上海医学奖二等奖及2009年上海科技进步三等奖。所编教材荣获2009年上海交通大学第十二届优秀教材特等奖、2011年上海市高校优秀教材二等奖、2015年上海普通高校优秀教材奖。2008年入选上海市科委优秀学科带头人培养计划、2011年获上海市领军人物。

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