哈尔滨医科大学马建/耿峰团队发现靶向肠道抑制脂肪吸收改善肥胖新策略

近日，哈尔滨医科大学马建教授团队联合附属肿瘤医院耿峰教授在The Journal of Clinical Investigation发表题为“Inhibiting menin attenuates high-fat diet-induced weight gain by limiting intestinal lipid absorption in mice.”的研究论文。该研究首次揭示肠上皮细胞中高丰度表达的menin蛋白在肠道脂肪吸收过程中发挥的关键调控作用。研究发现，抑制menin可以强制启动肠道自身的脂质降解，显著减少膳食脂肪向血液循环的输送——这为治疗肥胖开辟了一条全新的组织靶向策略。

肥胖的根源在于长期的能量过剩，而小肠是膳食脂肪吸收的主要战场。进入肠上皮细胞的脂肪酸，通常会被重新合成为甘油三酯，并装载到乳糜微粒上，随后进入淋巴和血液循环，最终储存为脂肪组织。研究团队发现，menin蛋白在肠上皮细胞中扮演着一个关键角色：它像一个沉默的“刹车”，压制着细胞内羧酸酯酶1（CES1）的脂解酶活性。当这个刹车存在时，吸收的脂肪被高效组装成更大的乳糜微粒并运输出肠道。为了验证这一猜想，研究人员构建了肠上皮细胞特异性Men1基因敲除小鼠。在高脂饮食喂养下，这些小鼠的体重增长显著低于对照组，脂肪组织重量和肝脏脂质蓄积均明显减少。更重要的是，敲除小鼠的餐后血清甘油三酯水平显著降低，乳糜微粒的直径也明显缩小。当刹车解除时，CES1表达升高，细胞内甘油三酯被水解为游离脂肪酸。

研究团队的进一步研究发现：在脂质被大量水解的情况下，小鼠肠上皮细胞中脂肪酸β-氧化的多个关键基因被显著上调，线粒体的耗氧速率和脂肪酸氧化能力均得到增强。CES1水解产生的游离脂肪酸被引导至线粒体进行氧化分解供能，而不是被重新酯化或输出。这一发现描绘了一个精妙的“脂质分流”机制——抑制menin，将肠上皮细胞从脂肪的“储存与运输”模式切换到了“降解与燃烧”模式，产生的游离脂肪酸并不会在细胞内积累引发细胞毒性。

对于menin调控CES1表达的分子机制，研究发现：menin作为支架蛋白，招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1，并与核受体LXRβ形成抑制性复合体。该复合体精准结合在Ces1g基因的启动子区域，通过降低组蛋白乙酰化水平，维持该基因的关闭状态。而当menin缺失或功能被抑制时，HDAC1被移除，基因启动子区域的乙酰化水平升高，从而解除了对CES1的转录抑制。

在明确以上作用表型和分子机制基础上，该研究进一步评估了药理学靶向干预menin的转化潜力。研究数据显示，无论是使用他莫昔芬诱导的条件性基因敲除小鼠模型，还是对野生型肥胖小鼠口服menin的小分子抑制剂MI-463，都成功重现了增强CES1表达、减少肠道脂质蓄积、缩小乳糜微粒体积，并最终降低体重和改善血糖代谢的效果。在长达6周的治疗中，MI-463处理的肥胖小鼠体重增长被显著遏制，且未出现明显的肝肾功能损伤等副作用。尤为关键的是，研究团队利用人源小肠类器官芯片系统进行的测试显示，MI-463同样可以剂量依赖性地上调人源性CES1表达，并显著减少类器官上皮细胞内的脂质积累，支持靶向干预menin-CES1轴调节脂肪吸收这一策略在人体中的适用性，为后续的临床转化提供了坚实依据。

图1. 靶向肠上皮menin分子抑制脂肪吸收改善肥胖的工作机制图

综上，该研究不仅首次确立了menin作为肠道脂质代谢关键负调控因子的身份，更描绘了一条清晰的靶向“menin-CES1”的肥胖治疗轴线，通过精准提升肠道自身的脂质降解能力，实现对膳食脂肪进入体内过程的源头限制，进而有效改善肥胖。随着menin靶向药物在癌症治疗领域已进入临床开发阶段，其在代谢性疾病领域的应用前景凸显，有望为全球数亿肥胖症患者带来新的希望。

关键词：肠上皮细胞，脂代谢，menin靶向抑制，羧酸酯酶1（CES1），肥胖。

原文链接：DOI: 10.1172/JCI202709

第一作者：

曹小如，哈尔滨医科大学基础医学院免疫学教研室博士研究生（2021级）

周萍萍，哈尔滨医科大学基础医学院免疫学教研室副教授

通讯作者：

马建教授，博士生导师。哈尔滨医科大学免疫学教研室主任，学科带头人，省免疫学专业技术领军人才梯队带头人，黑龙江省免疫学会副理事长。围绕黏膜免疫参与炎症性疾病和肿瘤发生、发展的机制、抗体生物学及创新免疫诊疗策略等方向开展科研工作。主持国家自然科学基金面上项目和国家重点研发/重大专项子课题等，荣获黑龙江省科技进步奖二等奖2项和教学成果二等奖1项。发表SCI收录论文70余篇，主编和参编（译）著作10余部，申请国家发明专利10项，授权6项。

耿峰教授，博士生导师。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院教授、博士生导师，深耕肿瘤代谢重编程研究，主持国自然面上项目、黑龙江省联合基金重点项目等课题，学术成果发表于CELL METAB等高水平期刊。

来源：学科建设与科研科

编辑：杨静

审核：杨慧科 刘鹏