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哈钦森-吉尔福德早衰症（HGPS）由LMNA基因突变引起，患者平均寿命仅14.6年。2026年8月20日，吉林大学中日联谊医院丛宪玲教授/中科院上海营养所肖意传研究员/东北师范大学张瑜教授团队在《Nature Communications》上发表题为“HMGA1-HP1β axis regulates premature aging in Hutchinson-Gilford progeria syndrome through chromatin remodeling”的研究。他们利用早衰症患者成纤维细胞和Lmna G609G/G609G 基因敲入小鼠模型，发现了HMGA1通过招募去泛素化酶USP7来稳定HP1β蛋白的调控通路，并且基于此设计出一种能穿透细胞膜的多肽UHP，该多肽在体内外均能有效缓解衰老相关表型。
Hmga1敲除小鼠同样表现出体重减轻、皮肤变薄和多器官纤维化等早衰特征，与LmnaG609G/G609G小鼠的病理改变高度一致。丛宪玲团队通过免疫共沉淀实验证实，HMGA1能够与HP1β、HP1α、HP1γ及KAP1等异染色质蛋白形成复合物，并且过表达HMGA1可以显著提升HP1β的蛋白水平，但HP1β的mRNA水平并未发生明显变化。他们进一步利用AAV9病毒载体在早衰小鼠体内过表达HP1β，结果发现这些小鼠的体重下降得到了缓解，脊柱后凸等外观畸形也有所改善，中位生存期从102天延长至113.5天，平均生存期则从98.9天延长至115天。在细胞层面，HP1β过表达降低了衰老相关β-半乳糖苷酶阳性细胞的比例，同时增加了增殖标志物Ki67阳性的细胞数量，并且下调了p16和p21等细胞周期抑制因子的表达。
为了探究HP1β缺失如何驱动细胞衰老，研究团队整合了RNA测序、ATAC-seq和CUT&Tag等多组学技术，发现HP1β敲低后基因组范围内染色质可及性显著上升，其中ANGPTL2基因启动子区域的开放性增加尤为突出，并且该区域与HP1β结合位点和H3K9me3修饰峰重叠。他们证实HP1β通过招募组蛋白甲基转移酶SETDB1来增加该启动子区域H3K9me3的修饰水平，从而抑制ANGPTL2的转录。当研究人员敲低ANGPTL2时，早衰症细胞和复制性衰老细胞中的衰老表型均得到明显缓解，而过表达ANGPTL2则会加速衰老进程。ANGPTL2能够激活整合素α5β1及其下游的NF-κB信号通路，进而驱动包括IL-6、IL-8和MMP12在内的多种衰老相关分泌表型（SASP）因子的表达，HP1β恢复后这些因子的水平也随之下降。
HMGA1对HP1β的调控并不发生在转录水平，因为HP1β的mRNA在早衰细胞中变化微小，但蛋白水平却显著降低，并且蛋白酶体抑制剂MG132能够恢复HP1β的表达而自噬抑制剂则无效。丛宪玲团队通过蛋白质互作组学筛选出去泛素化酶USP7，并且证明HMGA1的第64至90位氨基酸残基能够同时结合USP7和HP1β，从而促进USP7去除HP1β上的K48连接多聚泛素链，阻止其经由蛋白酶体途径降解。基于这一关键区域，他们设计合成了包含HIV-TAT细胞穿膜序列的独特多肽UHP，该多肽能够直接增强USP7与HP1β的相互作用并稳定HP1β蛋白，并且对早期传代的正常成纤维细胞增殖没有明显影响。在早衰小鼠模型中，从2周龄开始隔日腹腔注射UHP（10 mg/kg），小鼠的中位生存期从95天提升至115天，平均生存期从94.4天延长至115.2天，并且肌肉纤维化、肝脏和肺纤维化以及主动脉外膜增厚等病理改变都得到了显著改善。该工作获得了国家自然科学基金（82301750、82571794、82425026）和吉林省科技发展计划项目（YDZJ202401177ZYTS）等资助。
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