Nature：三芳基膦介导氮杂芳烃和水/铵间C-H偶联反应

导读

最近，美国科罗拉多州立大学Andrew McNally课题组和Robert S. Paton课题组，合作报道了一种三芳基膦介导、氮杂芳烃和水或铵间的C-H偶联反应，可以选择性得到羟基化或氨基化产物。反应中，三芳基膦芳环邻位所带醛基或亚胺基，能和氮杂芳烃、水或氨形成缩醛或缩醛胺（aminal）中间体，从而实现选择性C–O或C–N偶联得到产物。相关研究成果于近期在线发表在Nature杂志上（ Nature . DOI: 10.1038/s41586-026-10991-w）。

背景及概述

吡啶酮和喹啉酮是药物和农药分子中重要杂环骨架，既可作为氢键供体也可作为氢键受体，此外还可作为酰胺、苯基、吡啶和其它氮杂环的生物电子等排体。氨基吡啶等氨基氮杂芳烃，在药物分子和生物活性分子中也广泛存在，例如抗生素头孢匹胺和环丙沙星中含有氨基吡啶和氨基喹啉骨架（Fig. 1a）。同时，氨基氮杂芳烃也是许多其它含氮化合物的合成中间体。

已报道的吡啶酮、喹啉酮和氨基吡啶合成方法比较多，主要有：1）以开链前体为原料的从头合成法；2）胺和吡喃酮的缩合反应；3）卤代氮杂芳烃或吡啶N-氧化物参与的相关转化；4）氮杂芳烃的直接C–H羟基化或氨基化反应，例如经典的Chichibabin反应。然而，目前仍缺乏能在药物和农药研发的各个阶段，对氮杂芳烃进行羟基化或氨基化的通用方法，特别是在复杂结构药物候选物的后期阶段引入羟基或氨基的方法。

此文研究团队报道过多个膦试剂介导吡啶类氮杂环参与偶联反应：10.1021/jacs.6b08662; 10.1002/anie.201807322; 10.1021/jacs.0c04674。基于这些工作，此文中，研究团队进一步发展出了一种三芳基膦介导C-H偶联反应，可以实现氮杂芳烃和水或铵间的选择性羟基化或氨基化（Fig. 1b）。其C–O和C–N键形成，是通过一种分子内配体偶联方式实现。配体芳基侧链上的醛基或亚胺基，能通过所形成的缩醛或缩醛胺中间体促进偶联发生。

（Fig. 1，来源：Nature）

图文解析

可行性研究和机理：如Figure 2a所示，作者首先以源自2-苯基吡啶和三芳基膦的膦盐1为底物，开展反应可行性研究。结果发现苯基上带各种基团膦盐，在酸性条件下，都未能与水发生羟基化反应得到吡啶酮产物2。为此，作者发展出一种苯基邻位含甲酰基的膦盐7，其参与的反应能以96%高收率得到理想吡啶酮产物2。苯基间位或对位含甲酰基的膦盐8、9参与的反应未能得到2，这表明邻位甲酰基对反应至关重要。此外，苯基邻位含酮、缩酮、酯基的膦盐参与反应也未能得到2（SI中Table S13），这表明甲酰基不是作为路易斯碱导向基团参与反应。

基于此，作者继续探索羟基化和氨基化一锅反应。通过SI中详细条件筛选研究，可得出如Figure 2b所示实验结果：1）2-苯基吡啶和邻位含甲酰基或缩醛基三芳基膦P1、P2，经膦盐生成和羟基化一锅反应能高收率得到吡啶酮2；2）3-苯基吡啶仅能和邻位含缩醛基三芳基膦P2，经一锅反应高收率得到吡啶酮10；3）2-苯基吡啶仅能和邻位含苄亚胺基三芳基膦P3，经一锅反应高收率得到氨基吡啶11。

为了弄清甲酰基和亚胺基在反应中的作用，作者开展了计算化学研究。基于此，提出如Figure 2c所示羟基化可行性反应机理：膦盐12经氢键辅助的水合反应，构建起P-O键得到比Int-IB更稳定Int-I；Int-I旋转异构化成Int-II，然后经TS-III发生异步配体偶联实现扩环得到Int-III；Int-III经TS-IV发生P-C键裂解得到半缩醛Int-IV，最后经TS-V得到吡啶酮13和三芳基膦P1。氨基化反应，则是通过类似的缩醛胺（aminal）中间体发生分子内配体偶联得到氨基吡啶，详见SI中Figure S22。

（Fig. 2，来源：Nature）

（Figure S22，来源：Nature）

（Extended Data Fig. 1，来源：Nature）

底物拓展和应用：如Fig. 3和Extended Data Fig. 2所示，在羟基化一锅反应条件下，多种单取代吡啶、2,3-双取代吡啶、2,5-双取代吡啶、喹啉等含吡啶环稠环化物、哒嗪、含吡啶环复杂药物和农药分子，能以可观收率转化成对应吡啶酮产物14-47。反应兼容多种基团，包括易发生SNAr反应的卤素、氰基、苯基、甲氧基、杂环、酯基、三氟甲基等基团。此外，如果吡啶环C4位含基团则会得到C2位吡啶酮产物36，以氘水为原料则能得到同位素标记吡啶酮产物47。

（Fig. 3，来源：Nature）

（Extended Data Fig. 2，来源：Nature）

如Fig. 4和Extended Data Fig. 2所示，在氨基化一锅反应条件下，羟基化反应底物拓展中所涉及所有含吡啶环底物，也能以可观收率转化成对应氨基吡啶产物48-81，包括C2位氨基吡啶产物70和同位素标记物81。部分底物氨基化产物收率低于羟基化产物，可能是源自膦盐生成步的相对低收率。

（Fig. 4，来源：Nature）

总结

Andrew McNally课题组和Robert S. Paton课题组，合作发展出一种新颖的膦介导氮杂芳烃和水或铵间的C-O或C-N偶联反应。该反应适用于吡啶、喹啉等氮杂芳烃，并可应用于复杂药物和农药分子的后期C-H羟基化或胺化。作者后续将研究应用此方法实现其它转化。

论文信息

Phosphine-mediated azine C–H couplings with water and ammonia

Kyle G. Nottingham, Dane A. Brunner, David Dalmau, Amanda K. Melanese, Juan V. Alegre-Requena, Robert S. Paton & Andrew McNally

Nature.2006https://doi.org/10.1038/s41586-026-10991-w

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