Nat Med | 黄德晖等公布新型CD20单抗奥妥珠单抗β治疗AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病的III期临床结果

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种严重的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要累及视神经、脊髓及脑干等区域。水通道蛋白4免疫球蛋白G（aquaporin-4 immunoglobulin G，AQP4-IgG）是NMOSD的重要致病性自身抗体，约70%–80%的患者血清AQP4-IgG阳性。

近年来，靶向体液免疫的生物制剂疗法——包括补体抑制剂、IL-6受体单克隆抗体及CD19/CD20靶向药物——极大地改变了AQP4-IgG阳性NMOSD的治疗格局。其中靶向CD20的B细胞耗竭疗法因能够清除体内参与疾病发生发展的致病性B细胞，已成为NMOSD的重要治疗策略。然而，既往CD20靶向治疗的大多证据来源于超说明书用药、回顾性研究或开放标签队列，仅有一项在日本开展的小规模随机试验。第一代CD20靶向治疗在真实世界临床实践中仍面临诸多挑战，包括治疗启动后的早期疾病活动、与延迟再治疗或B细胞重建相关的复发等。这些未满足的临床需求凸显了探索新型CD20靶向治疗方案的迫切性。

近日，解放军总医院第一医学中心黄德晖团队联合多中心研究者在Nature Medicine发表题为“Obinutuzumab β for aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: a phase 3 randomized controlled trial”的研究论文。该研究开展了名为“BeInmost“的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，首次评估糖基化改造的第三代Ⅱ型抗CD20抗体——奥妥珠单抗β在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中的治疗效果。这一项基于中国患者人群的关键性研究，为全球NMOSD治疗提供了高级别的“中国证据”。

一、BeInmost研究证实奥妥珠单抗β显著降低AQP4-IgG阳性NMOSD患者复发风险

为验证奥妥珠单抗β在NMOSD中的治疗潜力，研究团队开展了BeInmostⅢ期临床试验。该研究在中国32个中心开展，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，共筛选123例患者，其中91例患者完成随机分组，分别接受奥妥珠单抗β（45例）或安慰剂（46例）治疗。

图1 BeInmost研究设计及患者流程图

研究流程显示，所有随机入组患者均进入随机对照阶段分析，其中奥妥珠单抗β组和安慰剂组分别完成疗效及安全性评价，为后续比较治疗效果提供了可靠基础。

随后，研究者分析主要临床终点发现，奥妥珠单抗β治疗显著降低了NMOSD复发风险。在52周随机对照阶段，奥妥珠单抗β组仅2/45例患者（4.4%）发生CEC确认复发，而安慰剂组有21/46例患者（45.7%）发生复发。相比安慰剂，奥妥珠单抗β使疾病复发风险降低93.1%（HR=0.069，95% CI：0.016–0.296，P<0.0001）。

Kaplan–Meier生存分析进一步显示，奥妥珠单抗β组在整个观察期间维持较高的无复发生存率，52周估计无复发率达到94.80%，明显高于安慰剂组的28.40%。同时，亚组分析显示，该治疗优势在不同年龄、性别、基线EDSS评分、疾病持续时间以及既往复发史患者中均保持一致。

上述结果表明，奥妥珠单抗β能够显著降低AQP4-IgG阳性NMOSD患者疾病复发，为第三代CD20靶向治疗提供了首个Ⅲ期随机对照证据。

二、奥妥珠单抗β通过多维度疾病控制及持续B细胞耗竭发挥治疗作用

除主要终点外，研究团队进一步评估了奥妥珠单抗β对NMOSD疾病活动和神经功能状态的影响。

影像学分析显示，奥妥珠单抗β组累计活动性MRI病灶数量显著减少（0.02±0.149 vs. 0.54±0.959，P=0.0003），年度活动性病灶发生率亦明显下降。功能评价方面，奥妥珠单抗β组EDSS评分较基线下降，而安慰剂组出现增加，两组差异达到统计学意义（P=0.0021）。

这些结果提示，奥妥珠单抗β不仅能够减少临床发作，还可能通过抑制持续性炎症活动，降低中枢神经系统损伤累积。

为了进一步探索其潜在作用机制，研究人员分析了外周B细胞动态变化。结果显示，奥妥珠单抗β能够诱导快速且持续的B细胞耗竭：首次给药后24小时内，86.0%的患者达到外周CD19⁺B细胞耗竭状态，并在后续随访中持续维持较高比例的B细胞清除。与此同时，CD19⁺CD27⁺记忆B细胞亦出现显著下降。

与安慰剂相比，奥妥珠单抗β治疗后CD19⁺B细胞和CD19⁺CD27⁺记忆B细胞均快速下降，并在长期随访中维持低水平。

从机制角度看，奥妥珠单抗β作为糖基化改造的第三代Ⅱ型抗CD20抗体，其Fc区域去岩藻糖化设计能够增强Fcγ受体结合能力，提高ADCC效应；同时Ⅱ型抗CD20结构可促进直接B细胞死亡，可能解释其更加快速和持久的B细胞清除能力。

三、开放标签长期随访进一步支持奥妥珠单抗β持续疗效及可管理安全性

对于B细胞耗竭治疗而言，长期疗效维持以及感染风险一直是临床关注的重要问题。因此，研究团队进一步分析了开放标签期（open-label period，OLP）的长期随访结果。

截至2026年5月，共有90例患者接受至少一次奥妥珠单抗β治疗，其中85例进入开放标签随访。所有奥妥珠单抗β暴露患者中位随访时间达到65.57周。研究发现，在长期随访期间未观察到新的方案定义复发事件，首次临床复发风险进一步降低，年复发率为0.025次/人年。

与此同时，血清AQP4-IgG水平呈持续下降趋势。奥妥珠单抗β治疗后，AQP4-IgG滴度由治疗初期平均54.3 U/mL下降至第79周13.9 U/mL，提示B细胞耗竭可能伴随自身抗体水平降低。

奥妥珠单抗β治疗后AQP4-IgG水平整体呈下降趋势，为进一步理解治疗作用机制提供了生物标志物依据。

安全性方面，随机对照阶段奥妥珠单抗β组≥3级治疗相关不良事件发生率为6.7%，与安慰剂组6.5%基本相当。长期开放标签随访未发现新的安全性信号。

奥妥珠单抗β组感染相关不良事件发生率并未随着治疗时间延长而升高，在治疗超过52周后反而下降。

综上所述，BeInmost研究首次提供了糖基化改造的第三代Ⅱ型抗CD20抗体治疗AQP4-IgG阳性NMOSD的Ⅲ期随机对照证据。该研究不仅进一步验证了CD20靶向治疗在NMOSD中的临床价值，也推动了新一代B细胞精准免疫治疗策略的发展。

该研究的创新性与重要意义主要体现在以下方面：

第一，作为糖基工程化II型抗CD20单抗，奥妥珠单抗β通过近乎完全的Fc段去岩藻糖基化修饰，显著增强了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）；其II型抗体特性还可直接诱导非凋亡性B细胞死亡，从而实现更深入、更持久的B细胞耗竭。

第二，研究采用了强化第一年给药方案（4次固定输注）联合最长8周糖皮质激素桥接治疗的策略，有效控制了CD20靶向治疗早期的复发风险。

第三，该研究为全球NMOSD治疗提供了最高级别的“中国证据” ——这是在中国本土完成的、以中国患者为主体的、获得国际期刊认可的关键性III期证据。

随着奥妥珠单抗β获批NMOSD适应症并获得2026版NMOSD相关共识推荐，其临床价值正逐步从临床试验走向真实世界疾病管理。然而，该研究仍存在一定局限。首先，研究仅纳入中国患者群体，结果在其他地区及不同人群中的适用性仍需验证；其次，仅纳入AQP4-IgG阳性NMOSD患者，阴性患者中的疗效尚不明确。此外，研究未直接比较奥妥珠单抗β与其他已获批生物制剂的疗效差异，强化给药方案及糖皮质激素桥接治疗的独立贡献仍需进一步研究。

未来，长期真实世界数据、精准患者分层及AQP4-IgG动态监测价值将成为重要研究方向，为NMOSD个体化治疗提供新的依据。

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04583-4

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