精准靶向CLDN18.2：胃癌治疗的新兴策略与研究进展

CLDN18.2作为具有治疗潜力的新兴肿瘤靶点，在胃癌精准治疗领域不断取得进展，并推动靶向治疗策略不断拓展。

胃癌是全球范围内常见恶性肿瘤之一，晚期患者仍面临较大的治疗挑战。随着HER2、PD-L1等分子标志物指导下的精准治疗逐步发展，基于肿瘤分子特征选择治疗方案已成为胃癌治疗的重要方向。然而，现有治疗靶点覆盖人群仍有限，探索新的分子靶点，扩大精准治疗获益人群仍是胃癌领域的重要研究方向。

CLDN18.2因其在正常组织与肿瘤组织中的差异表达特征，以及潜在的治疗靶向价值，近年来受到广泛关注，并逐渐成为胃癌精准治疗领域的重要研究靶点。本文围绕CLDN18.2相关研究进展进行梳理，以供读者参考。

CLDN18.2：泛癌种治疗潜力的新兴靶点

CLDN18.2是claudin蛋白家族成员之一，在维持细胞间紧密连接结构中发挥重要作用。与部分广泛表达的肿瘤相关抗原不同，CLDN18.2在正常生理状态下主要表达于胃黏膜上皮细胞紧密连接区域，而在肿瘤发生过程中，由于细胞极性改变和紧密连接结构破坏，CLDN18.2可能暴露于肿瘤细胞表面，为靶向治疗提供了潜在机会[1]。

研究显示，CLDN18.2在胃癌患者中的阳性表达比例约为20%-40%，且不同组织学类型胃癌中的表达水平存在一定差异，其中弥漫型胃癌的CLDN18.2阳性率高于混合型及肠型胃癌[1,2]。除胃癌外，CLDN18.2异常表达也在胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中被观察到，使其成为具有泛癌种治疗开发潜力的重要候选靶点[2]。

然而，CLDN18.2靶向治疗的临床转化仍面临一定挑战。由于CLDN18.2表达具有异质性，不同患者之间、同一肿瘤不同区域以及原发灶与转移灶之间的表达水平可能存在差异，为CLDN18.2靶向治疗的应用带来挑战[2]。

CLDN18.2靶向治疗从靶点验证迈向多元化精准治疗

近年来，围绕CLDN18.2开展的一系列基础研究和临床探索不断积累，验证了其作为治疗靶点的可行性，也推动CLDN18.2靶向治疗逐步从概念验证迈向临床应用，为胃癌精准治疗提供了新的思路和选择。

在靶点价值逐渐得到验证的基础上，CLDN18.2靶向治疗也从早期的单一治疗模式不断向多元化方向发展。目前，除单克隆抗体外，抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体及细胞治疗等多种治疗策略均已进入临床研究阶段，展现出广阔的发展前景。其中，CLDN18.2靶向ADC可通过特异性识别肿瘤细胞表面的CLDN18.2并介导药物内吞，在细胞内释放细胞毒载荷，诱导微管破坏或DNA损伤等，从而实现精准杀伤，部分载荷还可通过旁观者效应进一步扩大抗肿瘤作用；双特异性抗体则可同时结合CLDN18.2阳性肿瘤细胞和免疫细胞相关靶点，促进免疫突触形成，增强免疫细胞活化及肿瘤杀伤效应；靶向CLDN18.2的细胞治疗则通过基因工程改造免疫细胞，使其能够特异性识别并清除CLDN18.2表达的肿瘤细胞，为细胞免疫治疗提供了新的探索方向。

总体来看，CLDN18.2靶向治疗已逐渐形成由单一治疗模式向多元化技术平台协同发展的格局，不同治疗策略有望覆盖胃癌不同治疗阶段及不同临床需求。

CLDN18.2与PD-1/PD-L1免疫调控网络的潜在联系及联合治疗探索

除作为肿瘤细胞表面靶点外，CLDN18.2与胃癌免疫微环境之间的潜在联系也逐渐受到关注。相关研究提示，CLDN18.2阳性胃癌可能具有特征性的免疫抑制性肿瘤微环境，包括自然杀伤（NK）细胞浸润减少、巨噬细胞和中性粒细胞组成变化，以及肿瘤核心区域CD8+和CD4+T细胞功能受损或耗竭等特征[3]。

进一步研究显示，CLDN18.2可能参与胃癌免疫检查点调控过程。其中，CLDN18.2可能通过PKC/ERK-MAPK信号通路上调PD-1表达，而CLDN18.2靶向治疗诱导的免疫激活也可能通过JAK/STAT相关机制影响PD-L1表达，从而提示CLDN18.2与PD-1/PD-L1轴之间存在潜在调控关系[3]。

基于上述机制基础，CLDN18.2靶向治疗联合免疫检查点抑制剂成为值得探索的治疗方向。理论上，CLDN18.2靶向治疗诱导的肿瘤细胞杀伤和免疫激活，可能改善免疫抑制状态，并增强肿瘤对PD-1/PD-L1抑制治疗的敏感性[1,3]。

总结与展望

CLDN18.2靶向治疗的发展体现了胃癌精准治疗从靶点发现、临床验证到治疗模式拓展的转化过程。相关研究证实了CLDN18.2作为治疗靶点的潜力，并推动围绕该靶点开展单克隆抗体、ADC、双特异性抗体及细胞治疗等多种治疗策略探索。未来，随着对CLDN18.2表达特征、肿瘤异质性及免疫调控机制认识的不断深入，如何优化CLDN18.2靶向治疗策略，并探索其与免疫治疗等其他治疗模式的合理联合，将成为推动CLDN18.2靶向治疗持续发展的重要方向。

参考文献：

[1] Zhou W, et al. Precision targeting of CLDN18.2: A new therapeutic paradigm for gastric cancer. Cancer Treat Rev. 2026 Jul;148:103176.

[2]Nikanjam M, et al. Claudin 18.2 Targeting: A Pan-Cancer Perspective. Clin Cancer Res. 2026 Jun 30.

[3]Lu Y, et al. Claudin18.2 and the PD-1/PD-L1 axis in gastric cancer: mechanistic insights and implications for combination immunotherapy. J Transl Med. 2026 Jun 26;24(1):826.

审批编号：CN-191130 有效期至：2027-02-06

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