专访达歌生物邹丽晖：破局first-in-class分子胶研发，底气从何而来？

如果说过去 5 年创新药领域有哪个细分赛道从 “ 默默无闻 ” 走向 “ 炙手可热 ” ，分子胶降解剂（ Molecular Glue Degrader, MGD ）一定位列其中。这类最初依靠 “ 偶然发现 ” 的药物，如今已成为全球制药巨头的必争之地。

2022年至今，BMS、诺华、默沙东、罗氏、辉瑞、武田等十多家MNC纷纷与分子胶Biotech达成深度合作。去年9月，诺华与Monte Rosa一笔潜在57亿美元的交易更是将赛道热潮推向新高度。

在中国，一批分子胶Biotech也悄然崛起。其中，致力于开发first-in-class分子胶降解剂的达歌生物，是全球BD交易名单中少数与不止一家MNC“牵手”的中国公司。

达歌生物由上海科技大学仓勇教授与拥有多年产业经验的邹丽晖博士联合创办，是国内最早布局分子胶研发的Biotech之一。

自2021年从“零”出发，达歌生物用5年时间打造出了独有的分子胶靶向蛋白降解药物发现平台GlueXplorer®，成为全球拥有最多新型非IMiDs核心骨架的分子胶公司；同时，first-in-class HuR靶向分子胶降解剂DEG6498已在中美获批临床，相关临床前研究更是登上了国际顶级期刊Nature杂志。

这些成绩，不仅是一个科学家与一位“产业老兵”一拍即合的创业故事的缩影，也为开发中国源头创新药物提供了一个值得剖析的切片。

当全球分子胶降解剂研发受限于“无法理性设计”时，达歌生物选择了怎样的破局道路？当多数同行优先选择“成熟靶点”时，达歌生物为何偏要啃first-in-class这块“硬骨头”？从公司创立到首款first-in-class管线获批临床耗时4年，达歌生物这份“定力”从何而来？

近日，带着对达歌生物一路走来的诸多好奇，医药魔方《前沿π》栏目专访了其联合创始人、CEO邹丽晖博士。这位从美国Biotech起步，历经MNC、咨询公司，并曾从零构建复星医药美国公司，最终回国投身源头创新的CEO，其对分子胶赛道的理解、对first-in-class药物的坚持，以及对达歌生物未来的构想，或许能为正处于变革期的中国创新药行业带来一些启发。

探寻无人之境，“从零起步”到“全球第一”

分子胶降解剂是一类能够招募E3连接酶、定向“标记”并降解致病靶蛋白的小分子药物。目前已上市的分子胶降解剂主要为来那度胺家族的免疫调节类药物（IMiDs），它们通过“劫持”E3连接酶CRBN降解不可成药的转录因子IKZF1和IKZF3。

过去十余年，业界一直在尝试复制IMiDs的成功。然而，由于E3连接酶-分子胶-靶蛋白三元复合物结构复杂，加上E3连接酶构象多变，迄今为止，针对新靶点的分子胶理性设计仍面临巨大挑战。此外，由于绝大多数分子胶研发仍围绕IMiDs母核结构，靶点创新性也非常有限。

邹丽晖最早关注到分子胶，是在复星医药美国公司担任CEO期间。彼时，她组建了专注于投资孵化前沿创新药早期项目的孵化器——复融（Fusion Bioventures）。尽管非常看好分子胶攻克“不可成药”靶点的潜力，但鉴于先前分子胶都是偶然被发现的，邹丽晖并未急于出手。

“当时，我的一个想法是，如果想要做成分子胶赛道的头部公司，就必须有一个能持续发现分子胶的平台。”她回忆道。

2021年，一次机缘巧合下，邹丽晖与仓勇教授有了一次详谈。也正是这次交流，改变了她的职业轨迹——回国创办达歌生物，投身源头创新分子胶药物的开发。

仓勇教授本科毕业于复旦大学生物化学专业，后在爱因斯坦医学院获得分子遗传学博士学位，现为上海科技大学生命科学与技术学院教授、蛋白质靶向降解实验室主任。在创办达歌生物之前，其对于IMiD类分子胶的作用机制及E3连接酶CRBN的生物学研究已有多年积累。

尤为关键的是，在上科大实验室，仓勇教授团队通过表型筛选的方式找到了第一个非IMiD母核结构的WEE1分子胶，这一发明成果申请了国际专利（WO2021/047627 A1）。该发现的重要意义是，验证了开发基于全新母核结构的分子胶降解剂是一条可行之路。

“仓勇教授创新而严谨的分子胶研发体系，让我对于达歌生物能够建成一个持续的分子胶发现平台充满信心。除此之外，我也深深感受到他是一位对科学充满激情的科学家。在我看来，一家Biotech要做出真正的创新药，需要一位这样的‘科学领袖’。”邹丽晖说道。

由于缺乏足够的数据支撑，分子胶理性设计短期内想要突破并不容易，达歌生物选择了另一条路径——建立系统性筛选与验证平台，首要解决分子胶“持续发现”的问题。

过去5年，依托仓勇教授的前期积累，达歌生物从零构建分子胶降解剂药物发现平台GlueXplorer®。目前，公司已筛选并验证150余种新型非IMiD母核结构，并以此为基础设计合成了超过10,000个全新的分子胶降解剂化合物。分子胶库母核结构的差异化和多样性大大拓展了可靶向新靶点的空间。

值得一提的是，与单纯追求数量不同，达歌生物在筛选出非IMiDs母核结构后，会通过大量湿实验——包括邻近招募、蛋白降解、三元复合物形成等多维度检测——来决定是否基于该母核做进一步扩展。这一套多维的数据库和严谨的验证体系，构成了GlueXplorer®的核心壁垒之一。

此外，AI作为底层技术贯穿于GlueXplorer®平台之中，在靶点发现、三元复合物结构解析、化合物筛选、SAR优化、成药性评估及临床剂量预测等环节实现了系统化应用。

邹丽晖认为，GlueXplorer®平台的最大突破在于开辟了一个全新的化学空间。过去，分子胶研发几乎都是基于IMiDs的核心骨架。而达歌生物创立后最核心的任务，便是发现更多的“非IMiDs” 核心骨架。这不仅有助于构筑强大的专利壁垒，也让达歌生物能够突破现有分子胶靶点的限制，开发真正“全球新”的分子胶降解剂。

“目前，达歌生物所拥有的新型非IMiDs核心骨架的种类已位列全球首位，是全球少数能够发现新的分子胶靶点的公司之一。可以说，过去5年，我们在持续发现针对新靶点的分子胶方面取得了显著突破。” 邹丽晖说道。

挑战不可成药靶点，做first-in-class分子胶破局者

对于一家Biotech来说，技术平台建成后，下一个关键决策便是管线靶点的选择。

与多数分子胶公司受限于已知分子胶靶点不同，基于领先的新靶点分子胶发现能力，达歌生物制定了“针对‘不可成药’靶点做突破，针对‘已验证靶点’做差异化”的双轮驱动管线策略。公司首发管线便选择了一款更具挑战性的first-in-class分子胶。

2025年1月，这场勇敢者的冒险迎来了第一声回响——全球首个针对first-in-class靶点HuR的分子胶降解剂DEG6498获美国FDA批准在实体瘤中开展临床。半年后，DEG6498在中国获批临床；同年11月，DEG6498在中国完成首位受试者给药，标志着其首次人体（first-in-human）试验正式启动。

HuR是一类RNA结合蛋白，通过转录后调控方式促进肿瘤细胞增殖、侵袭及耐药，此前被业界认为是不可成药的靶点。尽管临床前研究曾尝试采用小分子靶向结合、RNA干扰等手段抑制HuR功能，但始终未能在药物研发层面取得突破。

DEG6498是全球首个针对HuR靶点的分子胶降解剂，其通过招募E3连接酶CRBN实现对HuR蛋白的选择性降解。临床前研究显示，DEG6498在体内外均能显著抑制BRAF突变肿瘤生长，并在动物模型中呈现剂量依赖性抗肿瘤活性和良好的耐受性。

邹丽晖告诉医药魔方：“由于目前还无法实现根据感兴趣的新靶点‘从0到1’地理性设计第一个分子胶，公司成立初期first-in-class靶点分子胶药物的发现其实是一个先筛选到分子胶，再验证靶点可成药性的‘逆向’过程。”

她进一步解释，公司在早期筛选中发现了很多潜力分子胶靶点，而对于选定哪个靶点进行管线开发，会做进一步的生物医学评估，这些评估包括靶点的生物学功能及致病机理、现有手段干预此靶点的局限与达歌生物分子的潜在优势、相关疾病的临床需求以及药物商业前景等。

针对HuR这个靶点，达歌生物研发团队首先找到了1000多篇文献，显示该蛋白在肿瘤内高表达，且先前有MNC尝试过开发HuR小分子抑制剂。在这些基础上，团队还对HuR分子胶降解剂的作用机制进行了初步研究，最终将其确定为公司的首发管线。

“很多人也曾问，我们的第一个项目为何不先做一个低风险的已知靶点来验证技术平台？”邹丽晖补充道，“在我看来，一家Biotech产品的风险，既包括早期的研发风险，也包括上市后的商业化风险。选择已知靶点（如IKZF1/3）虽然研发风险相对更小，但商业化风险极大，只是把风险后置而已。而我们的分子胶新靶点HuR已经有充分的生物学机制支持其作为疾病靶点的潜力，且作为一款first-in-class分子胶，其未来的商业化优势更加明确。

另一方面，从技术平台的角度，先前已有来那度胺等分子胶药物获批上市，分子胶作为一种新型小分子药物的成药性已被验证。此外，与CGT等其他‘工程性’要求较高的前沿技术不同，分子胶开发的‘工程性’复杂程度相对较低，因此并不需要用一个低风险靶点来验证技术平台的可成药性。一旦筛选到了候选分子胶，确定了靶点的成药潜力，后续的研发基本上就类似于传统小分子药物了。”

2026年6月，在临床推进接连取得突破之后，达歌生物在顶级期刊Nature杂志上首次报道了DEG6498调节BRAF突变肿瘤的详细分子机制。

研究首次证实，通过分子胶靶向降解HuR蛋白，可引发BRAF pre-mRNA可变剪接异常，进而下调BRAF蛋白水平。与此同时，HuR降解剂还能降低EGFR表达，阻断MAPK信号通路的再激活，有效克服BRAF抑制剂治疗中常见的获得性耐药问题。进一步研究发现，HuR降解剂与EGFR、BRAF或MEK抑制剂联合使用具有显著协同效应。

HuR分子胶降解剂调控BRAF可变剪接从而下调BRAF蛋白，并与BRAF、EGFR或者MEK抑制剂协同作用的机制示意图（来源：Nature）

简而言之，DEG6498通过抑制BRAF信号通路并阻断耐药逃逸机制，在机制层面实现了“一石二鸟”。

除了阐明这一全新机制，这篇Nature论文还有两层重要意义：一方面，证明了达歌生物联合上科大仓勇教授实验室在基础研究及转化研究方面的扎实能力——这种能力对first-in-class药物研发不可或缺；另一方面，Nature的背书也将为DEG6498后续临床开发带来巨大助力。

值得一提的是，邹丽晖强调，调控BRAF突变可能不是HuR降解剂唯一的机制。目前，公司已初步发现，HuR降解剂在不含BRAF突变的肿瘤（如肝癌）中也有积极的疗效，相关机制研究正在进行中。

据悉，DEG6498的I期临床试验目前正处于爬坡阶段，未来拟推进的适应症包括结直肠癌、肝癌等多种实体瘤。

从GlueXplorer®平台到DEG6498，达歌生物用5年的时间让行业看到了其在first-in-class药物研发道路上的决心与耐心。

邹丽晖说：“开发first-in-class药物风险高众所周知，但这是一条有机会让公司站上不一样高度的道路，也是中国Biotech迈上新台阶的关键一跃。当然，源头创新绝不是一蹴而就的，一旦选择了这条道路，企业就必须做好长期投入的准备（尤其是生物学机制研究和转化医学方面的投入）。同时，做first-in-class药物研发，每一步都要尽可能把风险降到最低。从靶点选择，机制研究，适应症选择，到临床开发方案，一切决策都在为候选分子最终成药铺平道路。”

分子胶理性设计“不再遥远”，未来3-5年或将实现

达歌生物平台及管线的突破，是过去5年分子胶降解剂赛道发展的一个缩影。全球来看，多家Biotech均经历了早期几年的平台沉淀，直至近两三年管线研发才开始逐步突破。

以国外代表性公司Monte Rosa为例，其已成功将两款非抗肿瘤管线推进至临床阶段，其中VAV1分子胶降解剂MRT-6160用于治疗自身免疫性疾病，NEK7分子胶降解剂MRT-8102用于炎症性疾病。这些进展释放出一个令人鼓舞的信号：分子胶降解剂在肿瘤之外仍大有用武之地。与此同时，行业在新靶点发现上也取得了实质性进展，玩家们摸索出了更系统的方法来拓展分子胶的靶点空间。

放眼未来3-5年，随着大批MNC涌入，分子胶降解剂赛道无疑将进入爆发期。在已经披露的管线之外，更多新靶点分子胶将浮出水面，同时，非肿瘤适应症的突破也值得期待。据了解，在DEG6498之外，达歌生物接下来将重点推进两款自免分子胶降解剂，其中包括一款first-in-class分子。这两个自免项目预计明年及后年申报IND。

“这款first-in-class自免分子胶降解剂，体现了公司的核心管线战略之一，即选择的靶点所在的信号通路已被验证可成药，而我们是在这条通路上选择一个新的靶点开发潜在更有效的分子。”邹丽晖解释道。

在技术维度，分子胶“理性设计”无疑将是未来的重点突破方向。

目前针对新靶点的分子胶“从0到1”的发现仍主要依赖筛选，尚无法实现理性设计（即选定新靶点后，依据结构等信息直接设计出分子胶）。背后的“关键卡点”在于，已有的分子胶相关数据仍非常有限。

过去两三年，全球范围分子胶理性设计的进展主要集中在数据的积累上，包括分子胶-靶蛋白-E3连接酶三元复合体的结构解析，分子胶化学文库的拓展，部分临近招募和降解数据的共享，以及对于潜在靶点结构降解子的预测等。

据邹丽晖介绍，达歌生物已经解析出很多CRBN-新分子胶-新靶点蛋白的冷冻电镜结构，通过研究二元复合体和三元复合体在原子水平上的动态互作，来理解怎样的化学分子特征驱动了新底物的招募。同时公司也在通过广泛的筛选手段、系统的验证体系及特有的AI算法来持续发现新的分子胶化合物。

她判断：“随着数据的持续积累以及AI技术的不断演进，预计未来3-5年，首个真正理性设计的分子胶降解剂有望出现。这也将是分子胶赛道迈上下一个台阶，成为小分子药物的‘主流’的关键转折点。”

除了理性设计，E3连接酶的扩展是另一备受关注的话题。过去两年，行业对于新E3连接酶的探索脚步明显放缓，达歌生物也不例外。

邹丽晖坦言：“我们也在探索基于新的E3链接酶的分子胶，但这些探索还处于早期。未来很长一段时间内，CRBN可能依然会是分子胶药物开发的主要靶向E3连接酶。一方面，CRBN的成药性已得到验证，且研究显示CRBN是一个‘天选之酶’，其天然功能可能主要就是清除体内的‘无用蛋白’。另一方面，CRBN构象变化较大，不同的化合物与其结合的方式多样。根据预测，人体约20000个蛋白中大约有4000个可被CRBN降解，且这一数据还有望进一步扩大。这意味着，还有很多疾病靶点有望被靶向CRBN的分子胶降解。”

从开发创新非IMiDs核心骨架，到锚定first-in-class分子胶研发；从“全力冲刺”分子胶理性设计，到“谨慎探索”新E3连接酶；可以看出，在公司发展的“第一个五年”，达歌生物做了很多关键决策与选择，其平台与管线也赢得了武田、默沙东等MNC的信任。

下一个五年、十年，达歌生物将如何走，去往何方？

“我们的目标很明确，成为一家全球领先的创新分子胶降解剂公司。” 邹丽晖毫不犹豫地给出了答案，“创新一直是达歌生物的底色，在我看来，也是Biotech最应该做的事情。”

更具体来看，达歌生物未来3-5年的目标很清晰：首发管线进入后期临床或上市，管线矩阵不断丰富，分子胶技术平台持续迭代，力争成为全球最早实现分子胶理性设计的公司。

采访尾声时，谈及对达歌生物未来发展的最终构想，邹丽晖说：“创业的初心是‘为世界带来一点改变’。我希望达歌生物能够以创新分子胶技术平台为根基，开发源头创新药物，为癌症、自免等疾病治疗带来变革。如果有可能，希望最终达歌生物能成为一家像Genentech和Regeneron一样的公司，以创新为本，用革新性的平台持续为病人带来有重磅价值的产品。”

《前沿π》栏目由医药魔方出品，聚焦生物医药前沿技术高地与创新疗法，深度对话不同前沿赛道先锋人物与公司，解码其创新底层逻辑、技术突破、疗法价值及行业远见，记录生物医药产业的创新引领者。

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