Cell Mol Immunol丨殷善开/张维天/刘峰团队揭示血小板5-HT跨界调控巨噬细胞表观遗传重塑驱动2型气道炎症新机制

2型炎症是嗜酸性慢性鼻窦炎（eCRS）和哮喘等慢性气道疾病的核心驱动因素，这些疾病常伴随凝血系统激活和血小板聚集。尽管临床观察到血小板在炎症局部富集，但其是否主动参与疾病调控、通过何种机制发挥作用，尚不明确。另一方面，替代活化巨噬细胞（AAM，即M2型）在2型炎症中扮演关键角色，既能介导组织修复，也可通过分泌促纤维化因子加剧上皮功能障碍和组织重塑。然而，驱动巨噬细胞向促病性表型转化的上游信号和表观遗传机制仍有待阐明。

近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科殷善开教授、张维天主任医师、刘峰副研究员研究团队，联合中国科学院上海药物研究所赵永旭研究员，在Cellular & Molecular Immunology在线发表了题为Platelet-derived serotonin epigenetically programs macrophage alternative activation to orchestrate type 2 airway inflammation的研究成果。该研究系统阐明了血小板来源的血清素（5-羟色胺，5-HT）通过TGM2介导的组蛋白血清素化修饰（H3Q5ser）驱动巨噬细胞致病性重编程，进而促进2型气道炎症的全新机制。

核心研究发现

1.锁定核心致病亚群：鉴定物种间高度保守的TGM2+促纤维化巨噬细胞

团队首先通过对 eCRS 及合并哮喘患者的鼻息肉样本进行单细胞转录组测序，鉴定出一个嗜酸性炎症特征性的TGM2+巨噬细胞亚群。该亚群呈现促纤维化AAM亚群的典型特征，其丰度与局部嗜酸性粒细胞浸润及全身疾病严重程度呈强正相关。临床队列验证表明，TGM2表达水平与外周血嗜酸性粒细胞计数、鼻息肉评分显著正相关，确立了其作为疾病严重程度的生物标志物价值。

在尘螨诱导的2型气道炎症小鼠模型鼻黏膜中，团队同样鉴定出Tgm2+的AAM亚群，且同样呈现促纤维化特征，提示该亚群在物种间高度保守。在Tgm2全身敲除小鼠中，该亚群特异性减少，并伴随2型炎症病理表型的全方位改善。巨噬细胞特异性敲除Tgm2同样可显著改善小鼠2型炎症病理表型，明确了巨噬细胞来源的TGM2在驱动2型炎症中的主导作用。

2. 揭示表观调控机制：TGM2催化H3Q5ser激活AAM特征基因转录

后续研究发现，TGM2不仅是AAM亚群的特征分子标记，更是控制巨噬细胞向AAM极化的关键调控因子。原代巨噬细胞体外诱导实验表明，Tgm2缺失导致IL-13诱导的AAM型标志基因（Mrc1和Il10等）和ECM重塑相关基因（Fn1和F13a1等）表达全面受抑，且这一缺陷并非源于上游信号通路的阻断，而是直接发生在转录/表观遗传学层面。

TGM2作为转谷氨酰胺酶，可催化组蛋白H3第5位谷氨酰胺发生血清素化修饰H3Q5ser。团队发现该修饰在2型刺激下显著升高，并在AAM特征基因（Mrc1和Fn1等）启动子区域显著富集，与H3K4me3、H3K9ac、H3K27ac等活性染色质标记协同作用，通过招募TFIID复合物促进转录启动，进而调控AAM特征基因表达以驱动2型炎症。

3. 颠覆传统认知：突破性发现CD36/OLR1介导的5-HT胞吞新途径

本研究另一关键突破在于揭示血小板来源的5-HT作为该通路核心上游信号的地位。多色免疫组化显示，血小板在炎症部位高度富集，并与TGM2+巨噬细胞亚群在空间上高度邻近。从头阻断5-HT合成或抑制其从血小板中释放，均可显著减轻小鼠2型炎症表型。同时，团队发现巨噬细胞摄取5-HT不依赖于经典转运体或受体，而是通过CD36和OLR1介导的dynamin依赖性内吞途径实现，这一发现颠覆了以往对5-HT进入免疫细胞的认知。

临床意义与转化前景

1.本研究首次从表观遗传层面揭示了凝血系统激活直接驱动2型炎症的分子通路，将凝血事件从伴随现象上升为致病因素。

2.结合肠道菌群可调控嗜铬细胞5-HT生成的背景，本研究为肠道微生态影响远端气道炎症提供了完整的“肠-血小板-巨噬细胞”通路桥梁，丰富了菌群-免疫交互的理论基础。

3.本研究对现行临床策略具有重要提示：抑制血小板5-HT释放可同时实现抗炎与抗纤维化效应，其机制与欧洲指南推荐的阿司匹林脱敏疗法高度吻合:阿司匹林在AERD（阿司匹林加重性呼吸系统疾病）患者中的确切获益很可能部分经由这一通路实现。这提示抗血小板策略或可超越AERD范畴，拓展至更广泛的嗜酸性气道疾病人群，为现有生物制剂成本高昂、抗纤维化效果有限的困境提供一种低成本、口服便利的替代或补充方案，具有改变临床治疗格局的潜力。

机制示意图：血小板来源5-HT通过表观遗传重编程巨噬细胞驱动2型气道炎症

本研究由上海交通大学医学院附属第六人民医院刘峰副研究员、张维天主任医师、殷善开教授，及中国科学院上海药物研究所赵永旭研究员担任共同通讯作者；上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科唐如博士为第一作者。本研究同时得到了上海交通大学医学院附属第六人民医院心内科许从峰教授、夏国芳博士，以及衢州中心医院张峰教授、徐红青主任医师的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01455-2

制版人：十一

学术合作组织

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