上海
近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王洪团队在Leukemia发表题为Adaptor-mediated rewiring of FLT3 signaling engages p38 MAPK to sustain gilteritinib resistance in AML 的研究论文。该研究围绕 FLT3 突变急性髓系白血病（AML）靶向治疗耐药这一临床难题，揭示了白血病细胞在长期药物压力下通过信号通路“适应性重塑”获得生存优势的新机制，为理解靶向治疗耐药提供了新的理论视角和潜在干预策略。
FLT3 突变是 AML 中最常见、最重要的驱动突变之一。以吉瑞替尼（gilteritinib）为代表的 FLT3 抑制剂显著改善了复发/难治 FLT3 突变 AML 患者的治疗选择，但多数患者最终仍会发生耐药和复发。过去，领域内普遍关注 FLT3 下游经典 RAS–MEK–ERK 通路的再激活，认为耐药往往来自原有促增殖信号的恢复。然而，MEK/ERK 抑制策略在耐药阶段疗效有限，提示 FLT3 抑制剂耐药可能并非简单的“原通路复燃”，而是存在更复杂的信号网络重构。
本研究通过无偏全激酶筛选，系统寻找维持吉瑞替尼耐药状态的关键激酶依赖。出乎传统预期的是，研究发现耐药细胞并不主要依赖经典 ERK 分支，而是形成了对 p38 MAPK 的特定依赖。p38 是经典的应激激活型 MAPK，因此在长期 FLT3 抑制压力下形成 p38 依赖具有生物学合理性：药物压力并未简单关闭白血病细胞的生存信号，而是促使其转向更适合应对应激环境的适应性存活通路。
进一步机制研究显示，耐药细胞通过受体近端接头蛋白 p46-SHC1 介导 FLT3 信号“改道”，形成 FLT3–p46-SHC1–MKK3/6–p38 信号模块。该模块能够在 FLT3 被药物抑制的情况下维持 p38 活性，并持续支持 c-Myc 等下游促存活转录程序，从而帮助白血病细胞在长期治疗压力下存活。换言之，耐药并不只是“被阻断的信号重新打开”，而是白血病细胞重新组织信号流向，启用一条应激适应性旁路。
该发现对靶向治疗耐药研究具有重要启发意义。长期以来，针对耐药的研究常聚焦于靶点二次突变、旁路激活或经典通路再激活。本研究提示，在持续药物选择压力下，肿瘤细胞可通过接头蛋白介导的信号拓扑重构，形成一种“治疗压力诱导的适应性依赖”。这种依赖并不一定在治疗前显现，也不一定单独足以启动耐药，但一旦耐药状态建立，就可能成为维持耐药细胞生存的关键脆弱点。
在转化验证方面，研究发现遗传或药物抑制 p38 可增强耐药 AML 细胞对吉瑞替尼的敏感性。吉瑞替尼联合 p38 抑制剂 TAK-715 在耐药细胞模型、临床注释明确的原代 FLT3 突变复发/难治 AML 样本以及体内模型中均显示出增强抗白血病活性的趋势，表现为抑制增殖、促进凋亡和降低白血病负荷。这些结果支持将“靶向原始致癌驱动 + 阻断耐药后新形成的适应性生存通路”作为提高 FLT3 靶向治疗持久性的潜在策略。
研究团队表示：“本研究最重要的意义不只是发现了 p38 这一潜在靶点，更重要的是提出了长期药物压力下白血病细胞耐药的一种新模式。肿瘤细胞面对持续靶向治疗时，可能并不是简单恢复原来的信号通路，而是像水流遇阻后改道一样，重塑信号网络并转向新的应激适应性通路。理解这种‘适应性改道’机制，将有助于我们设计更前瞻、更持久的联合治疗策略。”
该研究为 FLT3 抑制剂耐药机制提供了新的解释框架，也提示未来针对 AML 靶向治疗耐药的研究应更加关注动态治疗压力下的信号网络重塑、接头蛋白介导的通路选择以及耐药状态特异性依赖。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王洪研究员、申龙副研究员、牛明明助理研究员为该论文共同通讯作者。申龙副研究员、博士研究生范金婷、博士研究生王宁为该论文共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03079-x
制版人：十一
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